Mt1: Система SpRecord MT1

Содержание

Заказать MT1 от официального дилера Коррус-Техникс . Доставка по России.

MT1 MH MT1 LED MT1 RT-UFO
Min размеры, ДхШхВ 100 x 1180 x 1900 1100 x 1180 x 1900 2482 x 1318 x 2500
Max размеры, ДхШхВ 1630 x 2080 x 5300 1630 x 2080 x 5300 2482 x 2280 x 5500
Сухой вес, кг 335 339 459
Система подъема ручная ручная Ручная
Лампы 4х400 4х185 1х400
Тип ламп металлогалоген LED LED
Освещенность. лм 144000 93000 50000
Площадь освещения, м2 1600 2100 850
Двигатель Yanmar L70N Yanmar L70N Yanmar L70N
Охлаждение двигателя воздушное воздушное воздушное
Кол-во цилиндров 1 1 1
Генератор, кВА-В 5-220 5-220 5-220
Розетки, кВА-В 2-200 2-200 2-200
Ветроустойчивость, км/ч 80 80 80
Емкость топливного бака, л 17 17 17
Время работы на одном баке, ч 34 34 34

Стол массажный стационарный FIX-MT1 (SS2.

01.00)

Код товара #59042

Массажный стол FIX-MT1 (МСТ-38) — стационарная модель, созданная для мануальных кабинетов и СПА-салонов. Стальная рама — прочная, крепкая и устойчивая. Рама выдерживает динамическую нагрузку до 180 кг. При этом собственный вес изделия составляет всего 30 кг, поэтому стол легко передвигать и транспортировать.

Односекционный ложемент с отдельным вырезом обтянут высококачественным винил-люксом, стойким к истиранию и механическим повреждениям. Под ним находится слой упругого поролона толщиной 5 см, создающего оптимальную жесткость ложа для принятия процедур.

Особенности:

  • тип оборудования: стационарный стол
  • стальная рама
  • количество секций: 1
  • вес: 30 кг
  • максимальная нагрузка: 180 кг
  • наличие электромотора: нет
  • статическая нагрузка: 1200 кг
  • поверхность: винил-люкс
  • поролон: 50 мм
  • регулировка высоты: нет
  • габариты в разложенном состоянии: 185 х 66 х 50 см
Производитель
ПроизводительМедтехника Москва (Med-Mos)
Страна производстваКитай
Гарантия производителя12 месяцев
Параметры для транспортных компаний
Высота упаковки, см20
Ширина упаковки, см68
Длина упаковки, см188
Вес с упаковкой, г33000

Отзывов пока нет

Товар был добавлен в корзину

Товаров в Вашей корзине:

Вам также может пригодиться:

Купить в 1 клик


Уважаемый(ая) !

Спасибо, ваш номер заказа №.

В ближайшее время наш менеджер свяжется с Вами для подтверждения заказа.
Подтверждение заказа осуществляется ежедневно с 9:00 до 18:00 (время московское).

Менеджер перезвонит Вам, уточнит все детали и оформит заказ на Ваше имя.

Оформить заказ

Нажатием кнопки «Оформить заказ» я даю свое согласие на обработку персональных данных в соответствии с указанными здесь условиями.

Отправить смс с адресом магазина


SMS с адресом магазина отправлено

Вас интересует адрес магазина:

Нажатием кнопки «Отправить SMS» я даю свое согласие на обработку персональных данных в соответствии с указанными здесь условиями.

Бесплатная доставка


По Москве:

  • Для заказов от 4990р — бесплатно.
  • Для заказов до 4990р — доставка 290р.

По России, кроме крупногабаритных товаров*:

  • Для заказов от 4990р — бесплатно.
  • Для заказов до 4990р — стоимость будет рассчитана при оформлении заказа.
Расчет доставки крупногабаритных товаров производится в процессе оформления заказа на сайте или при подтверждении заказа оператором.

подробнее

Гарантия обмена и возврата товаров


Все товары в MED-МАГАЗИН.RU сертифицированы, и их качество подтверждено необходимыми документами. Если по какой-либо причине Вы захотели обменять или вернуть приобретенный товар, то при соблюдении всех условий и правил, установленных законодательством РФ, мы обменяем товар или вернем Вам деньги.

Товар, приобретенный в нашем интернет-магазине, Вы можете вернуть или обменять в течение 7 дней с момента получения.

Если товар был приобретен в одном из салонов нашей розничной сети, то его можно будет вернуть или обменять в течение 14 дней с момента покупки.

В г. Москва в пределах МКАД Вы можете воспользоваться услугой бесплатного возврата товара курьером.

подробнее

This page does not exist

International | RU

AfghanistanÅland IslandsAlbaniaAlgeriaAmerican SamoaAndorraAngolaAnguillaAntarcticaAntigua & BarbudaArgentinaArmeniaArubaAustraliaAustriaAzerbaijanBahamasBahrainBangladeshBarbadosBelarusBelgiumBelizeBeninBermudaBhutanBoliviaBosnia & HerzegovinaBotswanaBouvet IslandBrazilBritish Indian Ocean TerritoryBruneiBulgariaBurkina FasoBurundiCambodiaCameroonCanadaCape VerdeCayman IslandsCentral African RepublicChadChileChinaChristmas IslandCocos (Keeling) IslandsColombiaComorosCongo — BrazzavilleCongo — KinshasaCook IslandsCosta RicaCôte d’IvoireCroatiaCubaCyprusCzech RepublicDenmarkDjiboutiDominicaDominican RepublicEcuadorEgyptEl SalvadorEquatorial GuineaEritreaEstoniaEthiopiaFalkland IslandsFaroe IslandsFijiFinlandFranceFrench GuianaFrench PolynesiaFrench Southern TerritoriesGabonGambiaGeorgiaGermanyGhanaGibraltarGreeceGreenlandGrenadaGuadeloupeGuamGuatemalaGuernseyGuineaGuinea-BissauGuyanaHaitiHeard Island and McDonald IslandsHondurasHong Kong SAR ChinaHungaryIcelandIndiaIndonesiaIranIraqIrelandIsle of ManIsraelItalyJamaicaJapanJerseyJordanKazakhstanKenyaKiribatiNorth KoreaSouth KoreaKosovoKuwaitKyrgyzstanLaosLatviaLebanonLesothoLiberiaLibyaLiechtensteinLithuaniaLuxembourgMacau SAR ChinaMadagascarMalawiMalaysiaMaldivesMaliMaltaMarshall IslandsMartiniqueMauritaniaMauritiusMayotteMexicoMicronesiaMoldovaMonacoMongoliaMontenegroMontserratMoroccoMozambiqueMyanmar (Burma)NamibiaNauruNepalNetherlandsNetherlands AntillesNew CaledoniaNew ZealandNicaraguaNigerNigeriaNiueNorfolk IslandNorthern Mariana IslandsMacedoniaNorwayOmanPakistanPalauPalestinian TerritoriesPanamaPapua New GuineaParaguayPeruPhilippinesPitcairn IslandsPolandPortugalPuerto RicoQatarRéunionRomaniaRussiaRwandaSt.

BarthélemySt. HelenaSt. Kitts & NevisSt. LuciaSt. MartinSt. Pierre & MiquelonSt. Vincent & GrenadinesSamoaSan MarinoSão Tomé & PríncipeSaudi ArabiaSenegalSerbiaSeychellesSierra LeoneSingaporeSlovakiaSloveniaSolomon IslandsSomaliaSouth AfricaSouth Georgia & South Sandwich IslandsSouth SudanSpainSri LankaSudanSurinameSvalbard & Jan MayenSwazilandSwedenSwitzerlandSyriaTaiwanTajikistanTanzaniaThailandTimor-LesteTogoTokelauTongaTrinidad & TobagoTunisiaTurkeyTurkmenistanTurks & Caicos IslandsTuvaluUgandaUkraineUnited Arab EmiratesUnited KingdomU.S. Outlying IslandsUnited StatesUruguayUzbekistanVanuatuVatican CityVenezuelaVietnamBritish Virgin IslandsU.S. Virgin IslandsWallis & FutunaWestern SaharaYemenZambiaZimbabweВыбрать языкEnglishDeutschFrançaisItalianoEspañolРусскийPortuguês

MT1 Смарт Часы Bluetooth Двусторонний диалог локально сохраняемый музыкальный плеер Спорт Здоровый SmartWatch

Поделиться в:

  • Склад:
  • Отправка: БЕСПЛАТНАЯ ДОСТАВКА COD Этот продукт поддерживает наложенный платеж при доставке. Совет: не размещайте заказы на товары не наложенным платежом, иначе Вы не сможете выбрать способ оплаты наложенным платежом.
    Расчетное время доставки: рабочих дней Время обработки заказа может занять несколько дней. После отправки со склада время доставки (или доставки) зависит от способа доставки.
  • Цвет:
  • Количество

    - +

  • Рассрочка: Беспроцентный Вы можете наслаждаться максимальной 0 беспроцентной рассрочкой, и может не пользоваться этим предложением при размещении заказов с другими товарами »

Распродажа

Рекомендуемые для вас

Описания MT1 Smart Watch

Основные особенности:
Новый ультра-низким энергопотреблением двойной чип Bluetooth,
1,28-дюймовый экран полного круга, полная пленочная технология, дисплей высокого разрешения экрана, высокая плавность,
240mAh большой емкости батареи чистого кобальта, более длительный срок службы и более прочный сплав цинка металлической оболочкой, с использованием процесса металлизации вакуума, текстура является более твердым и тонким.
Эти часы имеют чип памяти высокой производительности, который может хранить 30 высококачественную музыку.
С помощью технологии Bluetooth 5.0 и модулем AAC динамика, вы можете наслаждаться музыкой на запястье без подключения телефона.
Вы также можете подключить гарнитуру Bluetooth, динамики Bluetooth и другие внешние устройства по беспроводной сети.
Это легко сделать вызов. С помощью технологии двойного Bluetooth 5.0, интеллектуального микрофона шумоподавления и модуля AAC динамика, вы можете ответить на часы и совершать звонки с помощью соединения с Bluetooth мобильного телефона.
Вы также можете легко хранить адресную книгу 1000 контактов.

Спецификация

Общий

Экран: TFT
Версия Bluetooth: Блютуз 4.0
Разрешение экрана: 240 x 240
Размер экрана: 1.28 inch
Водонепроницаемый / водоустойчивые: Да

Батарея

Емкость аккумулятора: 240mAh

Циферблат и ремешок

Материал ремешка: Кожа
Материал корпуса: Цинковый сплав
Форма циферблата: Круг
Размер Циферблата: 1,28 дюйма
Размер ремешка: 150-220MM

Особенности

Совместимая ОС: Андроид,IOS
Язык: английский

Размер и вес

Вес упаковки: 0. 1700 кг
Размер упаковки (Д x Ш x В): 13.00 х 8.00 х 3.00 см / 5,12 х 3,15 х 1,18 дюйма

Комплектация

Комплектация: 1 х Смарт Часы, 1 х зарядный кабель, 1 х Английский Руководство

Предлагаемые продукты

Отзывы клиентов

Получи G баллы! Будь первым, кто напишет обзор!

FAQ для MT1 Smart Watch

  • Как я могу выбрать SmartWatch, что мне подходит больше всего? Вы можете рассмотреть эти моменты: ● ОС и совместимость ● отображать материал ● кнопки или сенсорный ● приложение и функции Подробные предложения вы можете прочитать это сообщение:

    Smartwatch buying guide :

  • Какие функции можно использовать, когда Bluetooth выключен?

    Обычно шагомер, монитор сна, тревога и монитор сердечного ритма все еще можно использовать без подключения к Bluetooth. Вызов напоминание, удаленная камера, найти телефон необходимо подключение Bluetooth.

  • Я не могу найти браслет, когда я пытаюсь соединить его с телефоном. Как это исправить?

    1. Убедитесь, что Bluetooth на вашем телефоне включен, и держите браслет и телефон в пределах 0,5 метра. После успешного сопряжения Bluetooth дальность связи Bluetooth составляет менее 10 метров. 2. Проверьте, не разрядился ли аккумулятор браслета. 3. Пожалуйста, перезапустите соединение Bluetooth.

  • Почему устройство не может загрузиться или начать правильно?

    Зарядите новое устройство, по крайней мере, 10 минут или больше перед первым использованием, это гарантирует нормальную загрузку устройства и оптимальную работу.

  • Может этот деталь быть отправлены в моей стране?
  • Как поймать лучшую цену на GearBest?
  • Сколько платежей делает поддержку GearBest?
  • Как отменить заказ на GearBest?
  • Как чистить и поддерживать SmartWatch или смарт-группу?
  • Как выбрать смарт-группу? Вы должны рассмотреть функцию и качество первой, а затем принять о внешнем виде. вот как руководство для вас.  

    How to choose a smart band?

  • Подробнее

Вопросы клиентов

  • Все
  • Информация о товаре
  • Состояние запасов
  • Оплата
  • О доставке
  • Другие

Будьте первым, кто задаст вопрос. Хотите G баллы? Просто напишите отзыв!

Хотите купить оптом MT1 Smart Watch ? Пожалуйста, отправьте ваш оптовый запрос MT1 Smart Watch ниже. Обратите внимание, что мы обычно не предоставляем бесплатную доставку при оптовых заказах MT1 Smart Watch, но оптовая цена будет большой сделкой.

Ваши недавно просмотренные товары

MT1/10 | Philips

MT1/10 | Philips

Philips Wireless sound system MT1

MT1/10

К сожалению, этот продукт больше не доступен

Если вы имеете право на льготы по НДС для медицинских устройств, вы можете воспользоваться ими при покупке этого продукта. НДС будет вычтен из цены, указанной выше. Подробную информацию см. в корзине.

Philips Wireless sound system MT1

К сожалению, этот продукт больше не доступен

Если вы имеете право на льготы по НДС для медицинских устройств, вы можете воспользоваться ими при покупке этого продукта. НДС будет вычтен из цены, указанной выше. Подробную информацию см. в корзине.

Philips Wireless sound system MT1

Показать все Показать меньше

Показать все Показать меньше

Предлагаемые продукты
Недавно просмотренные продукты

{{{sitetextsObj.prominentRating}}}

написать отзыв

{{{sitetextsObj.totalReview}}} {{{sitetextsObj.recommendPercentage}}}

    {{#each ratingBreakdown}}
  • {{ratingValue}} Только отзывы с оценкой {{ratingValue}} зв.
  • {{/each}}

написать отзыв

    {{#each userReviews}}
  • {{this.UserNickname}} {{date this.SubmissionTime ../this.dateFormat}}

    {{#if this.Badges}} {{#if this.Badges.incentivizedReview}}

    Часть продвижения Этот рецензент получил вознаграждение за написание этого обзора. Вознаграждение может быть купоном, образцом продукта, билетом на участие в розыгрыше, баллами лояльности или иным ценным призом, выдаваемым за написание обзора на этот продукт.

    {{/if}} {{#if this.Badges.Expert}}

    Мнение эксперта Этот отзыв был написан экспертом индустрии после тестирования продукта, предоставленного Philips

    {{/if}} {{/if}}

    {{this.Title}}

    {{this.ReviewText}}

    {{#if this.IsRecommended}}

    Да, я рекомендую этот продукт

    {{/if}}
  • {{/each}}
{{this.UserNickname}} {{#with ContextDataValues}}
    {{#iff Gender ‘and’ Gender.Value}} {{#iff Gender. Value ‘eq’ ‘Male’}}
  • мужчина
  • {{/iff}} {{#iff Gender.Value ‘eq’ ‘Female’}}
  • Женщина
  • {{/iff}} {{/iff}} {{#iff Age ‘and’ Age.ValueLabel}}
  • Возраст  {{Age.ValueLabel}}
  • {{/iff}} {{#iff HowManyPeopleLiveInYourHousehold ‘and’ HowManyPeopleLiveInYourHousehold.ValueLabel}}
  • {{{replaceString ‘Членов семьи: {number}’ ‘{number}’ HowManyPeopleLiveInYourHousehold.ValueLabel}}}
  • {{/iff}}
  • {{{replaceString ‘Голосов: {number}’ ‘{number}’ ../TotalFeedbackCount}}}
{{/with}} {{date this.SubmissionTime ../this.dateFormat}} {{#if this.Badges}} {{#if this.Badges.verifiedPurchaser}}

Проверенный покупатель

{{/if}} {{#if this.Badges.incentivizedReview}}

Часть продвижения Этот рецензент получил вознаграждение за написание этого обзора. Вознаграждение может быть купоном, образцом продукта, билетом на участие в розыгрыше, баллами лояльности или иным ценным призом, выдаваемым за написание обзора на этот продукт.

{{/if}} {{#if this.Badges.Expert}}

Мнение эксперта Этот отзыв был написан экспертом индустрии после тестирования продукта, предоставленного Philips

{{/if}} {{/if}}

{{this.Title}}

{{this.ReviewText}}

{{#if this.IsRecommended}}

Да, я рекомендую этот продукт

{{/if}} {{#if this.AdditionalFields.Pros}} {{#with this.AdditionalFields.Pros}}

Достоинства:

{{Value}}

{{/with}} {{/if}} {{#if this.AdditionalFields.Cons}} {{#with this.AdditionalFields.Cons}}

Недостатки:

{{Value}}

{{/with}} {{/if}} {{#iff Photos.length ‘or’ Videos.length}}
    {{#each Videos}} {{#if VideoId}}
  • {{#if VideoThumbnailUrl}} {{else}} {{/if}}
  • {{/if}} {{/each}} {{#each Photos}} {{#iff Sizes ‘and’ Sizes.normal}} {{#if Sizes. normal.Url}}
  • {{/if}} {{/iff}} {{/each}}
{{/iff}} {{#if IsSyndicated}} {{#iff SyndicationSource ‘and’ SyndicationSource.Name}}

{{{replaceString ‘Оригинальная запись на {domain}’ ‘{domain}’ SyndicationSource.Name}}}

{{/iff}} {{/if}} {{#if this.ClientResponses}} {{#each this.ClientResponses}}

Ответ от Philips

{{Department}} {{date Date ../../../dateFormat}}

{{Response}}

{{/each}} {{/if}}

Был ли этот отзыв полезен? Да / Нет

Да • {{TotalPositiveFeedbackCount}} Нет • {{TotalNegativeFeedbackCount}}

Вы действительно хотите сообщить о нарушении правил этим пользователем? Сообщить / Отмена

{{/each}}

Наш сайт лучше всего просматривать с помощью последних версий Microsoft Edge, Google Chrome или Firefox.

Viofo MT1 | Автогир Москва

Комплектация

Блок управления
2 камеры
GPS модуль    
Карта памяти 32 Гб
Крепежи и 3М-стикеры
Кабель питания
Гарантийный талон

Описание

Двухканальная запись в разрешении Full HD 1080P

В MT1 реализована поддержка одновременной двухканальной записи в разрешении Full HD 1080P/30 кадров в секунду с 170 градусным широкоугольным углом. Данная особенность позволит не упустить важные события, которые могут наступить как спереди, так и сзади мотоцикла.

 

Качественная съёмка ночью

Благодаря двухканальному датчику изображения Sony Starvis IMX335, VIOFO MT1 ведёт более качественную ночную съёмку в отличие от других моделей датчиков изображений. Данный датчик позволяет достичь более четкого и светлого изображения в тёмное время суток.

 

Пульт дистанционного управления

Установите пульт дистанционного управления в любое удобное для вас место на мотоцикле и сможете блокировать от перезаписи важные для вас видеофайлы одним нажатием кнопки, а также включать или отключать WIFI. Пульт лучше всего устанавливать рядом с приборной панелью, так как в нем встроен микрофон, осуществляющий аудиозапись.

 

WIFI и GPS в VIOFO MT1

Встроенный модуль WIFI предназначен для настройки видеорегистратора через приложение VIOFO (Android и IOS), а также для просмотра и скачивания отснятого видео, а модуль GPS записывает данные о скорости и маршруте, а также синхронизирует время со спутниками.

 

G-Sensor и цикличная запись

Цикличная запись предназначена для перезаписи старых видеофайлов при заполнении карты памяти, а в случае аварии или сильной встряске G-Sensor моментально заблокирует записанный материал и защитит видеофайл от перезаписи.

 

Суперконденсатор

В VIOFO MT1 встроен качественный суперконденсатор, который позволяет использовать видеорегистратор даже в суровом климате и ему не страшны высокие или низкие температуры, в отличии от аккумуляторов.

 

Автоматическое включение и выключение

В кабеле питания данного мотоциклетного видеорегистратора уже встроена функция ACC, поэтому при запуске двигателя он будет автоматически включаться, а при остановке – выключаться так же автоматически.

 

Прочность и водостойкость – IP66

Мотоциклетный видеорегистратор VIOFO MT1 имеет эффективную защиту класса IP66 от пыли и воды. Данный видеорегистратор для мотоцикла можно использовать в любых погодных условиях.

Mt1 металлотионеин 1 [Mus musculus (домовая мышь)] — ген

  • Заказать клон кДНК

    Заказать клон кДНК

  • 3D структуры

    Трехмерная структура гена

  • Биоанализ по мишеням (список)

    Биоанализы, связанные с геном по белку-мишени или РНК-интерференции

  • Биоанализ по мишеням (резюме)

    Сводные данные PubChem о гене, показывающие активные данные по умолчанию

  • Биоанализ, по гену-мишени

    PubChem BioAssays, выполненные для гена-мишени

  • Биоанализы, мишень РНК-интерференции, активный

    BioAssays, которые содержат ген в качестве мишени реагента РНК-интерференции, который идентифицируется как попадание при скрининге РНК-интерференции и помечается как «активный» в соответствующей записи BioAssay

  • Биоанализы, мишень для РНК-интерференции, протестировано

    Биоанализы, содержащие ген в качестве мишени для реагента РНК-интерференции

  • БиоПроекты

    Биопроекты, связанные с геном

  • биосистемы

    Биосистемы

  • CCDS

    Ссылка на CCDS

  • Сохраненные домены

    Родственный CDD

  • Полный текст в PMC

    Ссылки PMC

  • Полный текст в PMC_нуклеотид

    Полный текст в PubMedCentral, идентифицированный по ссылкам на общие последовательности

  • Функциональный класс

    Функциональный класс архитектуры домена последовательности

  • Генные соседи

    Перекрывающиеся гены и два ближайших неперекрывающихся гена с каждой стороны

  • Геном

    Родственный геном

  • ГЕО профили

    Родственный ГЕО

  • нуклеотид

    Ссылка на связанную запись нуклеотидов

  • Зонд

    Запись связанного датчика

  • белок

    Ссылка на запись о родственном белке

  • PubChem Соединение

    Соединения PubChem

  • Вещество PubChem

    Вещества PubChem

  • пабмед

    Ссылка на соответствующую запись в PubMed

  • Пабмед (GeneRIF)

    Ссылка на соответствующую статью в PubMed из GeneRIFs

  • PubMed (нуклеотид/PMC)

    Цитаты в PubMed, идентифицированные по общим последовательностям и ссылкам PMC.

  • Белки RefSeq

    Ссылка на Protein RefSeqs

  • RefSeq РНК

    Ссылка на нуклеотидные РНК RefSeq

  • Таксономия

    Ссылка на соответствующую запись таксономии

  • границ | Металлотионеин 1: новый взгляд на воспалительные заболевания

    Введение

    Металлотионеин (МТ) представляет собой связывающий металл белок с низкой молекулярной массой и высоким содержанием цистеина, обнаруженный у всех эукариот (1–3).Ген MT человека находится в области q13 хромосомы 16, тогда как ген MT мыши существует в хромосоме 8. MT можно условно разделить на четыре подсемейства у людей, обозначаемых как MT1, MT2 (также известный как MT2A). , МТ3 и МТ4. Гены MT1 имеют 18 изоформ, в том числе 10 функциональных генов ( MT1A, MT1B, MT1E, MT1F, MT1G1, MT1G2, MT1H , MT1HL1 , MT1M и MT1X ) и 8 псевдогенов (MT1CP, MT1DP, MT1JP , MT1L, MT1LP, MT1XP1, MT1P3 и MT1P1) . Изоформы псевдогена MT2P1 и MTL3P соответственно обнаружены в MT2 и MT3 (3-5). МТ1 и МТ2 повсеместно экспрессируются почти во всех органах, особенно в почках, печени, кишечнике и поджелудочной железе. МТ3 присутствует в различных органах, включая мозг, сердце, сетчатку, почки, молочные железы, предстательную железу, мочевой пузырь и репродуктивные органы, тогда как МТ4 обнаруживается преимущественно в многослойном плоском эпителии (6). В отличие от MT человека, MT мыши имеет только один функциональный ген для кодирования каждой изоформы (MT1, MT2, MT3 и MT4).МТ играют важную роль в регулировании гомеостаза металлов и контроле физиологической токсичности тяжелых металлов, повреждении ДНК и окислительном стрессе (7–9). С тех пор MTs стали множественными эффекторами, участвующими в регуляции иммунного гомеостаза (10-12). Накопление экспериментальных данных исследований с МТ-дефицитными мышами или образцами человека продемонстрировало критическую иммунорегуляторную роль изоформ МТ при раке, инфекционных заболеваниях, заболеваниях центральной нервной системы, аутоиммунных заболеваниях и воспалительных заболеваниях кишечника. Примечательно, что MT1 широко экспрессируется почти в каждом органе для поддержания гомеостаза. Поэтому наиболее интенсивно он исследуется в последние десятилетия (4, 7, 10, 13–21).

    В физиологических условиях МТ1 участвует в регулировании стабильного состояния металлов, облегчении отравления тяжелыми металлами и защите организма от окислительного стресса, воспаления и других повреждений клеток, вызванных реакцией на стресс (3). Иммунорегуляторная роль MT1 при некоторых воспалительных заболеваниях, возникающих в результате аутоиммунных, инфекционных и воспалительных заболеваний кишечника, наблюдалась при патологических состояниях.Выяснение иммунорегуляторных функций и механизмов MT1 при воспалительных заболеваниях обеспечит мощную мишень для иммунотерапии этих заболеваний. В этом обзоре мы подчеркнем иммуномодулирующую роль МТ1 при воспалительных заболеваниях, на которую изначально не обращали внимания. Сначала мы обобщим ландшафт экспрессии MT1, который запускают различные эффекторы. Затем мы сосредоточимся на важных клеточных мишенях МТ1, таких как антигенпрезентирующие клетки (АРС), Т-клетки и базофилы. Мы также обсудим ключевые молекулярные сигнальные пути, опосредованные MT1.Наконец, мы суммируем новые иммунорегуляторные эффекты МТ1 при различных воспалительных заболеваниях.

    Индукторы МТ1

    Являясь переносчиком металлов и антиоксидантным белком, МТ1 осуществляет детоксикацию металлов в организме для поддержания физиологического баланса элементов и предотвращения повреждения органов, вызванного переизбытком металлов. Многие факторы, такие как тяжелые металлы, антиоксиданты, алкилирующие агенты, глюкокортикоиды, цитокины и липополисахариды, могут запускать экспрессию MT1, вызывая ряд иммуномодулирующих эффектов.

    Металлы/антиоксиданты

    Хотя регуляция экспрессии МТ ионами металлов описана в нескольких обзорах, индукция МТ1 ионами металлов еще не была систематически обобщена. Цинк (Zn) представляет собой переходный металл в живых организмах в качестве основного физиологического индуктора, идентифицированного как важнейший индуктор MT1. Предыдущие исследования показали, что обработанные ZnCl 2 дендритные клетки костного мозга (BMDC) и DC моноцитов человека (moDC) показали повышенную экспрессию MT1 на клеточной поверхности.Связанный с мембраной МТ1, присутствующий на BMDC, обработанных ZnCl 2 , может индуцировать наивные Т-клетки к дифференцировке в регуляторные Т-лимфоциты P3 + (FoxP3 + ) за счет снижения уровня костимулирующей молекулы CD86 и основного класса гистосовместимости II. (MHC-II) и за счет увеличения продукции противовоспалительного цитокина интерлейкина (IL)-10 и толерогенного маркера DC, подобного иммуноглобулину, как транскрипт 3 (ILT3). Напротив, дефицит MT1 в ДК, обработанных хлоридом цинка (ZnCl 2 ), был неспособен индуцировать регуляторный фенотип в Т-клетках и не способствовал пролиферации FoxP3 + Т-клеток.Кроме того, добавление сульфата цинка (ZnSO 4 ) может индуцировать толерогенность в ДК за счет увеличения экспрессии лиганда запрограммированной смерти 2 (PDL2), кластера дифференцировки 103 (CD103) и фермента индоламин-2,3-диоксигеназы, все из которых участвуют в дифференцировке регуляторных Т (Treg) клеток (22). Эти данные указывают на то, что MT1 может программировать фенотип и функцию Zn-обработанных DC для проявления толерогенности (22, 23).

    Охратоксин А — это микотоксин, содержащийся в различных продуктах питания, который вызывает окислительный стресс и повреждение ДНК.Добавка ZnSO 4 значительно повышает экспрессию MT1, что может защитить от охратоксина А-индуцированного окислительного повреждения в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека (HepG2) (24). Связь между Zn и MT1 была дополнительно подтверждена экспериментами in vivo , которые обнаружили, что потребление Zn с пищей увеличивает экспрессию гена MT1 в почках крыс (25). Было продемонстрировано, что индуцированная цинком транскрипция MT1 зависит от активации металлорегуляторного фактора транскрипции 1 (MTF1), что может быть связано с многочисленными сайтами связывания MTF1 в 5′-регуляторных областях гена MT1 (26, 27).В свою очередь, MT1 необходим для связывания Zn с целью регулирования различных клеточных функций, таких как апоптоз, экспрессия генов, дифференцировка и пролиферация.

    В дополнение к Zn, медь (Cu), (мышьяк) As, хром (Cr) и кадмий (Cd), а также фенольный антиоксидант трет-бутилгидрохинон (tBHQ) могут индуцировать экспрессию MT1. Клеточная линия гепатомы мыши Hepa1c1c7 очень чувствительна к ионам токсичных металлов. Когда клетки Hepa1c1c7 подвергались воздействию металлов, как указано выше, было обнаружено, что MT1 сильно экспрессируется в присутствии Cu, As, Cr, Cd или фенольного антиоксиданта tBHQ (28).Как обсуждалось ранее, экспрессия MT1 придает высокую способность связывать эти ионы тяжелых металлов 90–119 in vivo 90–120 и 90–119 in vitro 90–120, тем самым инициируя процесс детоксикации (29).

    Воспалительные факторы

    Воспалительные реакции в острой фазе могут индуцировать экспрессию MT1. Было продемонстрировано, что бактериальный эндотоксин-липополисахарид (ЛПС) оказывает острое индукционное действие на экспрессию МТ1 в ряде тканей, включая печень, сердце, почки и мозг. Однако индукция MT1 под действием LPS происходит быстро, но непродолжительно и изменяет метаболизм цинка, указывая на то, что MT1 является жизненно важным компонентом острой фазы воспаления (1, 30, 31). Следует отметить, что этот эффект усиления проявляется в первую очередь у ЛПС-чувствительной линии мышей CD1, а не у ЛПС-резистентной линии мышей C3H/HeJ (32). Кроме того, острые воспалительные цитокины и двухцепочечная РНК (poly I:C) также эффективно индуцируют экспрессию MT1 в печени. Рекомбинантные цитокины IL-1α, IL-1β и гамма-интерферон (IFN-γ) могут эффективно индуцировать экспрессию MT1 в яичниках, матке и печени мышей CD-1, чувствительных к ЛПС, тогда как IL-6 и фактор некроза опухоли альфа ( TNF-α) были эффективны только в печени (32).TNF-α также является мощным индуктором экспрессии MT1 в легких и сердце, но IL-6 не зависит от индукции MT1 в обоих органах (33).

    Хотя молекулярный механизм индукции MT1 при остром воспалении не совсем понятен, внутриклеточные вторичные мессенджеры потенциально могут объяснить генерацию MT1. ДК, стимулированные LPS, имели более низкий внутриклеточный свободный цинк, что увеличивало экспрессию главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II), тогда как избыточная экспрессия транспортера цинка Zip6 могла обратить это вспять (22, 34). Добавление цинка может нарушать поверхностную экспрессию MHC-II на DC и подавлять экспрессию провоспалительных цитокинов интерлейкина (IL)-1β, IL-6, IL-12 и TNF-α (22). Данные подтверждают гипотезу о том, что экспрессия MT1, индуцированная факторами острого воспаления, может зависеть от транспортера цинка 6 (Zip6), изменяющего внутриклеточный гомеостаз цинка.

    В дополнение к внутриклеточной передаче сигналов цинка, множественные промоторные элементы, такие как белки-преобразователи сигнала и активаторы транскрипции (STAT), главный фактор поздней транскрипции/антиоксидантный ответный элемент (MLTF/ARE), глюкокортикоид-чувствительный элемент (GRE1), MTF1 и белок специфичности 1 (SP1) может быть вовлечен в экспрессию гена MT1, индуцированную воспалительным фактором (35, 36).Введение LPS может способствовать экспрессии MT1, зависимой от IL-6, за счет связывания STAT1 с промотором MT1 (35). Точно так же STAT1 и STAT3 могут связываться с промотором MT1 для инициации индуцированной IL-6 экспрессии MT1 и MT2 в ответ на инфекцию вирусом гриппа (36). Активация сигнальных путей STAT3 и STAT5 определяет уровни экспрессии MT1 и MT2 в макрофагах, инфицированных Histoplasma capsulatum-, и этот процесс также участвует в импорте Zn, участвующем в регуляции Zip2 (37).Хотя гены Zip содержат сайты связывания STAT (3), неясно, влияет ли передача сигналов STAT3 и STAT5 непосредственно на экспрессию Zip2 в этих клетках. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что воспалительные факторы могут активировать несколько сигнальных путей для управления экспрессией MT1, но внутриклеточная среда цинка может существовать независимо или координироваться с другими внутриклеточными сигналами.

    Иммуносупрессивные факторы

    Дексаметазон, широко назначаемый иммунодепрессантный кортикостероид, был идентифицирован как критический индуктор МТ1.Лечение дексаметазоном может повышать уровни мРНК MT1 в различных типах клеток, включая DC, клетки HeLa и фибробласты почек детенышей хомячков (клетки BHK), и этот эффект может быть дополнительно усилен добавками Zn (23, 38). Более ранние исследования показали, что гены MT1 и MT2 мыши и гены MT2 человека содержат энхансерные глюкокортикоидные ответные элементы (GRE). Глюкокортикоиды, такие как дексаметазон, могут индуцировать экспрессию MT1 и MT2 90–119 через 90–120 GRE (38–41). У людей глюкокортикоиды значительно повышают экспрессию MT2A по сравнению с изоформами MT1 (38, 39).

    Экспрессия MT1, индуцированная дексаметазоном, придает толерогенный фенотип DC. Предыдущее исследование показало, что ДК, обработанные дексаметазоном, демонстрируют более низкую экспрессию CD86, MHC-II и индуцированной глюкокортикоидами лейциновой молнии (GILZ) на клеточной поверхности и более высокие уровни IL-10 (23). В отличие от ДК, обработанных Zncl 2 , уровни общего белка МТ1 можно определить в ДК, обработанных дексаметазоном, но не на клеточной мембране. Хотя добавление МТ1 в активированные Т-клетки было способно увеличить процент Т-клеток FoxP3 + , ингибирование МТ1 только снижает долю Т-клеток FoxP3 + , индуцированных ДК, обработанными Zncl 2 , но не ДК, обработанными дексаметазоном. (23).Эти данные указывают на то, что индуцированная дексаметазоном экспрессия МТ может предпочтительно служить маркером толерогенных ДК, но не является существенной для функции толерогенных ДК. Вопрос о том, определяются ли толерогенные свойства ДК, приводимые в действие МТ1, перераспределением цинка или прямым взаимодействием с другими белками на клеточной мембране, остается без ответа.

    Реагирующие клетки

    Антигенпрезентирующие клетки

    Антигенпрезентирующие клетки (АПК), такие как дендритные клетки (ДК) и макрофаги, служат связующим звеном между активацией врожденного и адаптивного иммунитета и играют решающую роль в управлении Т-клетками иммунитет (42).Функциональная дисрегуляция APC может инициировать различные иммунные заболевания (43). Предыдущие исследования показали, что MT1 обладает некоторыми иммунодепрессивными свойствами по отношению к DC (рис. 1). ДК, экспрессирующие IL-10, показали высокие уровни МТ1, который необходим для индукции фенотипа регуляторных Т-клеток и стимулирования пролиферации Т-клеток Foxp3 + . Повышенная экспрессия МТ1 в ДК, экспрессирующих ИЛ-10, зависит от стимуляции дексаметазоном или ZnCl 2 , тогда как повышенная экспрессия МТ1 на мембране ДК сильно зависит от стимуляции ZnCl 2 , но не от стимуляции дексаметазоном.Более того, обработанные ZnCl 2 DC экспрессируют MT1 на клеточной поверхности, что преимущественно индуцирует фенотип Treg-клеток (23). Хотя потенциальный механизм, лежащий в основе этого открытия, еще не полностью выяснен, предполагается, что гистоновая деацетилаза Sirt1 участвует в деградации FoxP3 в Treg. Однако присутствие Zn может обратить вспять опосредованную Sirt1 деградацию FoxP3 в Treg (44). Т.о., по крайней мере, один возможный механизм состоит в том, что MT1 на поверхности DCs отдает Zn Treg, что, в свою очередь, ингибирует вызванную Sirt1 деградацию FoxP3 и поддерживает фенотип Treg.Поскольку FoxP3 + Tregs проявляют функции толерантности, которые играют решающую роль в контроле воспалительных реакций (45), необходимы дальнейшие исследования для определения точного механизма, с помощью которого экспрессирующие MT1 DCs модулируют FoxP3 + Tregs, и для оценки роли MT1. экспрессия DCs при воспалительных заболеваниях или аутоиммунных заболеваниях.

    Рисунок 1 МТ1 влияет на дифференцировку и функцию иммунных клеток. (1) МТ1, экспрессируемый на клеточной мембране ДК, экспрессирующих ИЛ-10, может ослаблять вызванную Sirt1 деградацию FoxP3 и способствовать пролиферации Т-клеток FoxP3 + , а активация МТ1 во время этого биологического процесса сильно зависит от передачи сигналов ZnCl 2 .(2) Высокий уровень МТ1 в макрофагах, индуцированных ЛПС, может способствовать воспалению, тогда как повышенный уровень МТ1 в макрофагах, индуцированных ГМ-КСФ, способствует антимикробной активности, ингибируя лабильный Zn 2+ и усиливая окислительный взрыв. (3) МТ1 положительно регулирует дифференцировку Т-клеток CD4 + в направлении Treg и отрицательно модулирует дифференцировку Т-клеток CD4 + в направлении Tr1 и Th27. (4) MT1 способствует выработке IL-4, полученного из базофилов, индуцированных FcεRI, путем ограничения свободного Zn 2+ , который активирует передачу сигналов CaN/NFAT.

    Помимо своей роли АПК, макрофаги выполняют множество других функций в борьбе с микробными инвазиями (37, 46). ЛПС стимулирует макрофаги к продукции большого количества провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-β и IL-6, ответственных за воспалительное повреждение и защиту от инфекции. MT1- и MT2-дефицитные макрофаги ослабляют экспрессию LPS-индуцированных воспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-β и IL-6. Усиление действия МТ на индуцированные ЛПС воспалительные реакции в макрофагах напрямую связано с регуляцией активности ядерного фактора каппа-В (NF-κB).Недавний отчет показал, что MT1 и MT2 были существенно повышены в макрофагах, активированных гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), в зависимости от STAT3 и STAT5 во время инфекции H. capsulatum . GM-CSF также изменяет перераспределение Zn в макрофагах, инфицированных H. capsulatum , путем регуляции транспортеров. Интересно, что макрофаги, лишенные MT1 и MT2, восстанавливали выживаемость H. capsulatum , что сопровождалось лабильными уровнями Zn и ослаблением окислительных всплесков (37).Таким образом, в отсутствие MT1 и MT2 отсутствие связывания Zn в макрофагах снижает способность GM-CSF ингибировать рост H. capsulatum . В целом, эти результаты, по-видимому, подтверждают важность действия МТ1 и МТ2 на макрофаги для защиты от инфекции и воспаления через с участием нескольких сигнальных путей (рис. 1).

    Т-клетки

    Регуляторные Т-клетки I типа (Tr1) являются одной из субпопуляций супрессивных Т-клеток и, как было установлено, регулируют воспаление, реакцию «трансплантат против хозяина» и аутоиммунитет, продуцируя ИЛ-10 в ответ на ИЛ-10. 27 (47).IL-27 может индуцировать экспрессию MT1 в клетках Tr1 мыши и человека. Эндогенная активация MT1 с помощью IL-27 может подавлять дифференцировку клеток Tr1, вмешиваясь в активируемый IL-27 сигнальный путь, который включает блокаду рецептора IL-27 и ингибирование IL-10 и IL-21. Этот ингибирующий эффект MT1 на клетки Tr1 может быть дополнительно подтвержден с помощью мышей с нокаутом MT, дефицитных как по MT1, так и по MT2. Обработка IL-27 клеток Tr1 повышала экспрессию IL-10 и повышала экспрессию IL-27R и IL-21 у мышей с дефицитом МТ.Однако это отменяет фенотип клеток Tr1, что может быть компенсировано сверхэкспрессией либо MT1, либо MT2 (48). Таким образом, МТ негативно регулируют дифференцировку клеток Tr1. В отличие от клеток Tr1, MT1 является положительным регулятором естественной дифференцировки регуляторных Т-клеток (nTreg) (49). In vitro , МТ1 может стимулировать наивные Т-клетки к дифференцировке клеток nTreg. У мышей, получавших MT1, была более высокая доля клеток FoxP3 + Treg и более высокие уровни экспрессии FoxP3 и IL-10 в клетках Treg, что подтверждает положительное регулирующее влияние MT1 на клетки nTreg (50) (рис. 1).

    Примечательно, что МТ1 в высокой степени экспрессируется в клетках Т-хелперов 17 (Th27), но играет отрицательную регуляторную роль в клетках Th27 (50). MT1 может подавлять дифференцировку клеток Th27 и ингибировать экспрессию генов, связанных с Th27, таких как IL-17A и IL-17F , in vitro (рис. 1). Однако MT1 не влиял на пролиферацию и апоптоз клеток Th27 в условиях искажения Th27 (46). Эти результаты демонстрируют, что MT1 может регулировать программы дифференцировки Т-клеток с помощью различных потенциальных механизмов (рис. 1).

    Базофилы

    Хотя базофилы составляют <1% лейкоцитов периферической крови, они играют важную иммунорегуляторную роль при аллергическом воспалении, высвобождая цитокины Th3 [IL-4 и тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP)] и экспрессируя на клеточной поверхности высоко- аффинный рецептор IgE (FcεRI) (51, 52). Недавние исследования продемонстрировали существенную иммунорегуляторную функцию MT1 в базофилах (рис. 1). Как показали IgE-стимулированные базофилы, активация либо базофилов, происходящих из костного мозга (BMBA), либо первичных базофилов в ответ на стимуляцию FcεRI может эффективно индуцировать экспрессию MT1 (53).Несмотря на то, что MT1 может способствовать синтезу IL-4 в базофилах при стимуляции FcεRI, он не влияет на развитие базофилов. Напротив, базофилы с дефицитом MT1 показали низкие уровни экспрессии IL-4 после стимуляции FcεRI. Роль усиления MT1 в базофилах требует нового молекулярного механизма, который включает поддержание внутриклеточных уровней Zn для регуляции активности кальцинейрина и передачи сигналов ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) (53). Эти результаты показывают, что MT1 может быть ценной терапевтической мишенью для базофильно-опосредованных иммунных ответов и аллергического воспаления.

    Основные регуляторные механизмы MT1

    MT1 нарушает сигнальный путь STAT

    Функции факторов транскрипции STAT1 и STAT3 жестко регулируются, и как активация, так и инактивация функции приводят к возникновению иммунных заболеваний (54, 55). Было показано, что МТ играют роль в регуляции передачи сигналов STAT1 и STAT3 (рис. 2). Ингибирование передачи сигналов MT1 или MT2 в клетках Tr1 приводило к гиперфосфорилированию STAT1 и STAT3 и продукции IL-10, что указывает на то, что MT1 и MT2 являются отрицательными регуляторами передачи сигналов STAT1 и STAT3. Напротив, сверхэкспрессия либо STAT1, либо STAT3 может обратить вспять супрессорную роль MT1 и MT2 в клетках Tr1. Более того, MT1 и MT2 могут предотвращать дифференцировку Tr1 и в дальнейшем потенциально конкурировать с позитивными регуляторами IL-10 за достижение его ингибирующего эффекта. Таким образом, активация оси MT1/MT2-STAT1/3 может формировать кинетический баланс для контроля продукции IL-10 в клетках Tr1 (48).

    Рисунок 2 Модулированные сигнальные пути MT1. (1) MT1 нарушает фосфорилирование STAT1/3, предотвращая дифференцировку клеток Tr1, продуцирующих IL-10.MT1 также негативно регулирует клетки Th27, ингибируя фосфорилирование STAT3. (2) MT1 может положительно модулировать сигнальный путь NF-kB путем усиления активности NF-kB p50/P65, способствуя миграции, инвазии и устойчивости опухолевых клеток к апоптозу. Напротив, MT1 может также ослаблять онкогенез, негативно регулируя TNF-α-индуцированную деградацию IkBα. Этой биологической активности может способствовать опосредованное МТ1 ингибирование свободного Zn 2+ . (3) MT1 подавляет сигнальный путь PI3K/Akt, подавляя фосфорилирование Akt.(4) MT1 отрицательно модулирует путь Wnt/β-catenin, ограничивая ядерную транслокацию β-catenin.

    Между тем, МТ1 также вносит вклад в клетки Th27 посредством регуляции передачи сигналов STAT3. Наше предыдущее исследование показало, что обработка MT1 отменяет фосфорилирование STAT3 в CD4 + Т-клетках в условиях Th27-перекоса. Соответственно, факторы транскрипции и гены, связанные с Th27, орфанный рецептор-γt, связанный с ретиноевой кислотой (RORγt), и IL-17 также были заметно снижены в клетках Th27 при стимуляции MT1.Кроме того, введение мышам аденовируса, экспрессирующего MT1, снижало фосфорилирование STAT3 и экспрессию RORγt в синовиальных тканях, что ослабляло симптомы ревматоидного артрита (50). В совокупности эти результаты показывают, что MT1 модулирует дифференцировку и функцию клеток Th27, что связано с подавлением сигнального пути STAT3 (рис. 2).

    MT1 двойственно регулирует сигнальный путь NF-kB

    Ядерный фактор-каппа B (NF-kB) представляет собой транскрипционный фактор, обычно состоящий из двух белковых субъединиц, p50 и p65, и обычно находится в цитоплазме, связанный с ингибирующим IkB. субъединица.NF-κB регулирует огромное количество генов, участвующих в иммунных и воспалительных реакциях. MT1 может выполнять двойную функцию для участия в активации NF-κB (рис. 2). Потеря MT в фибробластных клеточных линиях уменьшала субъединицу р65 ядерного NF-kB, но не снижала транскрипционную активность NF-kB, что согласуется с повышенной чувствительностью клеток к апоптозу. Восстановление экспрессии MT1 в клетках с нокаутом MT восстанавливало уровни субъединиц p65 NF-kB, повышало активность NF-kB и повышало устойчивость к апоптозу, что свидетельствует о том, что MT1 является важным положительным регулятором активности NF-kB (56).Подобные исследования подтверждают, что сверхэкспрессия MT в клеточных линиях, полученных из карциномы молочной железы человека, способствует связыванию NF-kB с ДНК и индуцирует опосредованную NF-kB экспрессию генов (57). MT1 также может усиливать миграцию и инвазию клеток глиомы человека, индуцируя активацию матриксной металлопептидазы 9 (MMP-9) посредством повышения активности NF-kB p50 (58). Однако другие группы сообщили о противоречивых эффектах МТ1 на активность NF-kB. Трансфекция гена MT1 мыши в клетки MT-KO может подавлять индуцированную фактором некроза опухоли-α (TNF-α) экспрессию NF-kB-зависимого гена путем блокирования деградации IkBα (59).Кроме того, стабильная экспрессия нового функционального члена MT1, MT1m, блокирует TNF-α-индуцированную деградацию IkBα и трансактивацию NF-κB при гепатоцеллюлярной карциноме человека. Таким образом, подавление MT1 может способствовать онкогенезу за счет увеличения активности клеточного NF-κB (60).

    Поскольку экспрессия MTs была связана с высвобождением цинка для поддержания физиологической активности в различных системах культивирования клеток, MT1 может играть ключевую роль в передаче сигналов NF-κB через секвестрацию цинка.Цинк и ионофоры цинка продемонстрировали очевидное ингибирующее действие на активность связывания ДНК NF-κB дозозависимым образом в клетках HeLa (61). Этот эффект также наблюдался в моноцитах, макрофагах, эндотелиальных клетках и легочном эпителии (62, 63). В соответствии с этими выводами потеря импортера цинка Slc39A8 (Zip8) приводила к увеличению фосфорилирования двух субстратов IKKβ P65 и IkBα (62). Напротив, потеря экспортера цинка Slc30a5 (Znt5) в тучных клетках приводила к повышению уровня лабильного цинка и ингибировала передачу сигналов NF-kB (64).Эти результаты свидетельствуют о том, что внутриклеточный цинк является мощным негативным регулятором активности NF-kB посредством ингибирования активности киназы IKK. Интересно, что сверхэкспрессия MT-IIA или индуцированная металлом/гормоном экспрессия MT противодействует ингибирующим эффектам цинка на активность связывания NF-kB (61), указывая на то, что MT необходим для опосредованной цинком модуляции сигнального пути NF-kB. Хотя независимая роль MT1 в контроле оси цинк/NF-kB не совсем ясна, блокада Zip8-опосредованного транспорта цинка значительно ограничивает экспрессию MT1, одновременно усиливая передачу сигналов NF-kB (61).Таким образом, эти данные указывают на то, что MT1-Zn является одним из потенциальных внутриклеточных модуляторов активации NF-kB.

    MT1 подавляет передачу сигналов Wnt/β-Catenin и PI3K/Akt

    У мышей наблюдается быстрая активация MT1/2 в ответ на индуцированный перемежающейся гипоксией (IH) стресс эндоплазматического ретикулума (ER). Дефицит гена MT1/2 усугубляет индуцированный IH стресс ER и связанную с ним гибель клеток, но полностью предотвращается сверхэкспрессией MT1/2. Защитные эффекты MT1/2 против IH-индуцированного стресса ER и апоптоза были опосредованы усилением фосфорилирования Akt, тогда как блокирование передачи сигналов Akt эффективно устраняло защитную роль MT1/2 при стрессе ER и апоптозе (65).Кроме того, путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/протеинкиназы B (Akt) также важен для подавляющей опухоль роли MT1G при раке щитовидной железы. Активация Akt, подавленная MT1G, способствует активизации Mdm2 и подавлению межклеточной адгезии, опосредованной E-кадгерином, оба из которых способствуют канцерогенезу щитовидной железы (66). Эти результаты показывают, что активация сигнального пути Akt не только полезна для MT1, чтобы противостоять стрессу ER, но также полезна для MT1, чтобы сдерживать канцерогенез щитовидной железы (рис. 2).

    Недавний набор данных Атласа генома рака (TCGA) и анализ обогащения набора генов (GSEA) показали, что гены, связанные с путем Wnt/β-катенина, были значительно обогащены у пациентов с гепатоцеллюлярным раком (ГЦК) с низкой экспрессией MT1H, что предполагает возможную связь между путем Wnt/β-катенина и MT1H. Следует отметить, что эктопическая сверхэкспрессия MT1H в клетках HepG2 и Hep3B может подавлять гены-мишени Wnt/β-катенина через , ограничивая ядерную транслокацию β-катенина. Ингибирование пути выделения Wnt/β-катенина с помощью MT1H играет критическую антипролиферативную и антиинвазивную роль при ГЦК, что в конечном итоге ослабляет онкогенность (67).В совокупности эти данные указывают на то, что передача сигналов Wnt/β-катенин является мощной мишенью ниже по течению от MT1H при ГЦР (рис. 2).

    MT1 при воспалительных заболеваниях

    Ревматоидный артрит

    Ревматоидный артрит (РА), одно из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, характеризуется хроническим воспалением суставов и окружающих тканей (68). Хотя причина РА до сих пор неясна, считается, что она связана с нарушением иммунного гомеостаза. Было показано, что в качестве белка реакции на стресс для связывания токсикантов МТ оказывает функциональное воздействие на иммунные клетки, что указывает на то, что МТ1 может играть роль в регуляции аутоиммунных заболеваний, таких как РА (рис. 3А).Наша группа и другие исследования обнаружили, что экспрессия MT1 значительно повышается при ревматоидном артрите и тесно связана с РА (69, 70). Кроме того, синовиальное воспаление и патологические симптомы у ревматических мышей резко подавлялись при местном введении МТ1 (50, 69, 70). Дальнейшее исследование показало, что МТ1 ингибирует патогенез РА, сдвигая дифференцировку CD4 + Т-клеток в сторону Treg-клеток и снижая частоту Th27-клеток (50).MT1 модулирует баланс иммунного гомеостаза клеток Th27/Treg в патогенезе РА, что, скорее всего, зависит от активации сигнального пути STAT3 (50). Кроме того, MT1 может также играть критическую роль в регуляции иммунитета Th2 при аутоиммунном артрите (70, 71). Согласно этим выводам, МТ1 может оказаться потенциальной терапевтической мишенью при аутоиммунных заболеваниях.

    Рисунок 3 МТ1 участвует в патологии воспалительных заболеваний. (A) MT1 ингибирует патогенез ревматоидного артрита (РА) путем изменения баланса иммунного гомеостаза клеток Th27/Treg. (B) MT1 играет противовоспалительную роль, ингибируя экспрессию IL-1β, TNF-α и IL-6 в РВМС и синовиальных клетках пациентов с эрозивно-воспалительным остеоартритом (EIOA) с неясным молекулярным механизмом. (C) При рассеянном склерозе (РС) МТ1 подавляет инвазию макрофагов и лимфоцитов в ЦНС, подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов и увеличивает антиоксидантные и антиапоптотические возможности хозяина. (D) MT1 может способствовать возникновению рассеянного склероза путем ингибирования экспрессии IL-10 в клетках Tr1, индуцированных IL-27. (E) МТ1 играет нейропротекторную роль при болезни Паркинсона (БП) за счет усиления экспрессии тирозингидроксилазы, митохондриальной активности и снижения продукции АФК. (F) MT1 сдерживает воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) путем подавления продукции провоспалительных цитокинов. (G) MT1 играет защитную роль против развития атопического дерматита (AD), который может зависеть от опосредованного SOD и NDUFAF1 антиоксидантного механизма и сопровождается активацией цитокинов, связанных с Th3. (H) MT1 влияет на окислительный взрыв в макрофагах и поверхностных сульфгидрилах и оксидантах лимфоцитов при заражении Listeria monocytogenes (LM), но точный механизм MT1, модулирующего защиту хозяина от инфекции LM, не ясен. (I) MT1 может негативно регулировать возникновение инфекции Mycobacterium tuberculosis (TB), предотвращая отравление цинком макрофагов. (J) MT1 может предотвратить Helicobacter pylori ( H.pylori )-индуцированные патологические поражения путем ингибирования опосредованной NF-κB экспрессии MIP-1α и MCP-1. (K) MT1 сдерживает инфекции Salmonella , подавляя уровни свободного цинка и способствуя выработке АФК и РНС. (L) MT1 контролирует инфекцию Histoplasma capsulatum ( H. capsulatum ) таким образом, что снижается лабильность Zn 2+ и повышается АФК в макрофагах, индуцированных GM-CSF. (M) МТ1 участвует в патогенезе инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), что может быть связано с тем, что МТ повышает уровни цинка и ИЛ-6, что приводит к усилению апоптоза белка ВГС и чувствительности к IFN за счет блокирования активации NF-κB.

    Остеоартрит

    Остеоартрит (ОА) — преобладающее дегенеративное заболевание, характеризующееся синовиальным воспалением и разрушением хряща (72–76). Основываясь на клинических симптомах и степени воспалительной реакции, ОА был разделен на два типа: первично-генерализованный остеоартрит (ПГОА) и эрозивный воспалительный остеоартрит (ЭИОА) (77). Недавно было подтверждено, что MT1 тесно связан с развитием и патогенезом ОА. Повышенные уровни экспрессии MT1 наблюдались у пациентов с EIOA по сравнению с таковыми у пациентов с PGOA и HCs и положительно коррелировали с оценкой по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), С-реактивным белком (CRP) и скоростью оседания эритроцитов (СОЭ). Кроме того, были обнаружены положительные корреляции между MT1 и IL-1β, TNF-α или IL-6 в синовиальных клетках, что указывает на то, что MT1 может участвовать в воспалительной регуляции ОА. In vitro MT1 продемонстрировал заметную противовоспалительную роль, ингибируя экспрессию IL-1β, TNF-α и IL-6 в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) и синовиальных клетках пациентов с EIOA (78) (рис. 3B). ). Несмотря на то, что молекулярный механизм действия МТ1 как супрессора ОА неясен, эти данные свидетельствуют о том, что МТ1 потенциально может стать новой терапевтической мишенью для лечения ОА в будущем.

    Рассеянный склероз

    Рассеянный склероз (РС) — воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с многофакторным патогенезом. Считается, что МТ играет важную роль в патогенезе и прогрессировании РС. Клинические данные показали, что уровни экспрессии MT1 и MT2 были значительно повышены при поражениях головного мозга у пациентов с РС, и эти две изоформы MT, по-видимому, в основном присутствуют в макрофагах/микроглии и реактивных астроцитах (79). Интересно, что в неактивных поражениях РС экспрессия МТ была несколько выше, чем в активных поражениях РС, что указывает на то, что МТ может быть вовлечен в ремиссию заболевания РС (79).Воспалительные цитокины, такие как IL-6 и TFN-α, и окислительный стресс, обнаруженный в очагах рассеянного склероза, скорее всего, были ответственны за индукцию MT (80–82). Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями экспрессии MT1 и MT2 во время экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), соответствующей доклинической модели РС на животных (21, 83–90). Следовательно, профиль экспрессии MT1 и MT2 может быть полезным предиктором клинических признаков рассеянного склероза.

    Накапливающиеся исследования подчеркивают благотворное влияние МТ1 и МТ2 на ЭАЭ с использованием мышей с генетическим нокаутом МТ1/2, предотвращая демиелинизацию, повышая нейропротекторные возможности и сдерживая воспалительные реакции (83, 88, 91–93) (рис. 3C).При EAE у мышей с дефицитом MT1/2 наблюдалась повышенная инфильтрация макрофагами и Т-клетками в центральной нервной системе (ЦНС) и повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α (83, 91, 92). . Эти провоспалительные цитокины могут дополнительно активировать макрофаги и лимфоциты, усиливая воспаление в ЦНС (94). Потеря MT1 и MT2 также увеличивает окислительный стресс, который является жизненно важным медиатором апоптотической гибели клеток и повреждения миелина при ЭАЭ (86, 93, 95). Подтверждая эти результаты, лечение белком МТ может улучшить патологическое прогрессирование ЭАЭ (86, 96, 97).Гиперэкспрессия MT1 значительно уменьшает потерю ткани и сосудистый отек, улучшая очаговую церебральную ишемию и реперфузию (98). У мышей, получавших МТ2, наблюдалось снижение клинических симптомов, смертности и воспаления ЦНС во время ЭАЭ (96). Экзогенные MT1 и MT2 также проявляют антиоксидантные и антиапоптотические эффекты, которые полезны для предотвращения демиелинизации и уменьшения повреждения аксонов при EAE/MS (86, 97). Хотя MT1 и MT2 считаются физиологически эквивалентными, недавнее исследование показывает их различные биологические эффекты в модели EAE.В модели EAE на мышах MT2 в основном улучшал клиническую симптоматику и способствовал ремиссии заболевания, тогда как MT1 мало влиял на эти исходы. Удивительно, но MT1 играл общую ингибирующую роль в регуляции профиля цитокинов в сыворотке, тогда как MT2, по-видимому, способствует индукции Th3-ответов селезенки (84). Учитывая, что способность MT1 и MT2 связывать металл (например, Zn и Cu) не была полностью эквивалентной (99), необходимы дополнительные исследования связывающей способности Zn/Cu с MT1 и MT2, а также степени высвобождения Zn/Cu. может потребоваться, чтобы соответствовать их различным биологическим характеристикам в EAE.

    Регуляторные Т-клетки типа 1 (клетки Tr1) были идентифицированы как новые регуляторные Т-клетки (Treg), которые контролируют воспаление при ЭАЭ, продуцируя ИЛ-10 (100). IL-27 может усиливать иммуносупрессивную роль клеток Tr1 в развитии EAE путем активации сигнального пути STAT1/3. Недавнее исследование показывает, что MT1/2 может негативно регулировать продукцию IL-10 в клетках Tr1 человека и мыши и подавлять клетки Tr1, индуцированные IL-27. Более того, индукция IL-10 в развивающихся клетках Tr1 совпадала с отсроченной экспрессией MT1/2 (48). Адаптивный перенос клеток Tr1 с дефицитом MT1/2 может подавлять развитие EAE, индуцируя продукцию IL-10 и пролиферацию Т-клеток (48), что противоречит предыдущим сообщениям о том, что MTs играют противовоспалительную роль в модели EAE (86, 96, 97). (Рисунок 3D). Эти результаты указывают на то, что МТ могут иметь разные иммунологические функции, когда реагируют на разные клетки и ткани. Также важно оценить точные эффекты МТ1 и МТ2 по отдельности в конкретных ситуациях, чтобы определить их двойные функциональные особенности при РС.Создание мышей с одним нокаутом MT1 и MT2 может обеспечить практический подход к решению этой проблемы.

    Болезнь Паркинсона

    Болезнь Паркинсона (БП) — одно из наиболее распространенных воспалительных нейродегенеративных заболеваний. Это происходит в результате прогрессирующей дегенерации дофаминовых нейронов, иннервирующих полосатое тело (101). МТ представляют собой металлосвязывающие белки в ЦНС, которые высвобождаются астроцитами и связаны с нейропротекцией. Существует значительное увеличение экспрессии изоформ MT1, MT1E, MT1F, MT1G, MT1H, MT1M и MT1X как в черной PD, так и в лобной коре (102).Астроциты играют нейропротекторную роль, повышая экспрессию MT1 (102), что указывает на важность MT1 в развитии БП. Защитный эффект MT1 при БП был недавно выявлен в ходе эксперимента по искусственной трансдукции, в котором MT1A человека трансдуцировался в митохондрии с помощью проникающего в клетку искусственного митохондриально-направленного пептида (CAMP) (103). Обработка модели клеточной культуры БП с помощью CAMP-hMT1A восстанавливала экспрессию тирозингидроксилазы и митохондриальную активность и снижала продукцию АФК.Кроме того, инъекция CAMP-hMT1A в мозг модели мышей с PD устраняла двигательные нарушения и дегенерацию дофаминергических нейронов (103). Следовательно, доставка MT1 в митохондрии может быть терапевтической против болезни Паркинсона, облегчая повреждение митохондрий (рис. 3E).

    Воспалительные заболевания кишечника

    Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как язвенный колит и болезнь Крона, известны как рефрактерные и рецидивирующие заболевания желудочно-кишечного тракта. Хотя характеристики ВЗК указывают на множество возможных причин, включая генетические, инфекционные и иммунологические факторы, точный патогенез ВЗК остается неизвестным (104–106).Экспрессия MT1/2 была значительно выше в ткани воспаленного колита у мышей с индуцированным DSS колитом. У мышей с DSS-индуцированным колитом дефицит MT1/2 приводит к обострению заболевания. Он способствует развитию чрезмерного воспаления кишечника за счет усиления воспалительных цитокинов, включая TNF-α, IFN-γ и IL-17 (107). Секреция МТ1, скорее всего, происходит из F4/80-позитивных макрофагов в слизистой оболочке кишечника, что обеспечивает его свойства против воспаления кишечника. Хотя передача сигналов MT1 не влияла на количество F4/80-позитивных клеток, провоспалительная функция этих клеток была эффективно ограничена после стимуляции LPS (107).Эти данные показывают, что MT1/2 играет защитную роль против воспаления кишечника (рис. 3F). Макрофаги, экспрессирующие MT1, могут быть терапевтическими кандидатами при ВЗК.

    Атопический дерматит

    Атопический дерматит (АД) представляет собой хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, характеризующееся экзематозными поражениями кожи, которые обычно появляются в местах предрасположенности (108). Предыдущие исследования показали, что уровни экспрессии MT1 были повышены в пораженной коже, похожей на AD, в очень ранний момент времени, предполагая, что продукция MT1 была быстрым иммунным ответом на воспаление и может играть существенную роль в AD (109, 110).В ответ на местный контакт со стимуляцией динитрофторбензолом (DNFB) в ядре была идентифицирована повышенная экспрессия MT1, где MT1 мог защищать DNFB-индуцированную мышиную AD-подобную модель (109). Поскольку локализация MT1 в ядре улучшает защиту от окислительного стресса и повреждения генома (111), функция MT1 в ядре может быть необходима для защиты развития AD. Используя мышей с нокаутом MT1/2, исследователи дополнительно оценили возможную роль MT1 в развитии AD, индуцированного DNFB. Они обнаружили, что у мышей с дефицитом MT1/2 БА был более тяжелым по сравнению с мышами дикого типа (109). Более того, при дефиците MT1/2 было больше CD4 + Т-клеток и уменьшалось типичное воспаление с преобладанием Th3. MT1/2-дефицитные AD-подобные мыши также показали повышенную экспрессию супероксиддисмутазы (SOD) и NADH-дегидрогеназы [убихинон] 1 альфа-субкомплекс фактора сборки 1 (NDUFAF1) (109). Поскольку и SOD, и NDUFAF1 необходимы клеткам для защиты от активных форм кислорода (АФК) (112, 113), защитная роль MT1/2 при БА, по-видимому, зависит от антиоксидантного механизма, опосредованного SOD и NDUFAF1 (109).Несмотря на то, что потенциальные механизмы MT1 при БА еще не ясны, эти данные указывают на то, что MT1/2 играет защитную роль против развития БА (рис. 3G).

    Инфекционные заболевания

    Многочисленные исследования показали, что МТ, особенно МТ1 и МТ2, связаны с различными инфекционными заболеваниями. Здесь мы систематически рассмотрели ассоциации и биологические функции МТ при бактериальных, грибковых и вирусных инфекциях.

    Listeria monocytogenes (LM) представляет собой грамположительную бактерию, патогенную для всех млекопитающих, включая мышей и человека.Раннее уничтожение бактерий требует рекрутирования нейтрофилов, макрофагов и NK-клеток в очаги инфекции и выработки цитокинов и бактерицидных оксидантов (114). Координация как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа необходима для эффективного выведения хозяина (84). Было показано, что МТ влияют на иммунную активность (115). Дозы MT1 резко влияют на защиту хозяина от инфекции LM (рис. 3H). По сравнению со штаммом C57BL/6J дикого типа (B6-WT), конгенный партнер, несущий большее количество генов MT1 (B6-MTTGN), и конгенный штамм, в котором нарушены как MT1, так и MT2 (B6-MTKO), оба показали более низкую бактериальную нагрузку через 3 дня после инокуляции.Эта разница была заметна в первые 48 часов инфекции, после чего клиренс лейомиомы происходил с сопоставимой скоростью во всех трех штаммах (116). Лимфоциты мышей B6-MTKO демонстрировали повышенную гибель клеток и повышенный уровень поверхностных сульфгидрилов по сравнению с мышами B6-WT и B6-MTTGN. Лимфоциты мышей B6-MTTGN имели повышенный уровень внутриклеточных оксидантов по сравнению с мышами B6-WT и B6-MTKO. Окислительный взрыв макрофагов от инфицированных мышей B6-MTTGN и B6-MTKO был усилен (116), что указывает на один механизм, с помощью которого эти штаммы могут уменьшить нагрузку LM.

    Другие грамположительные бактериальные инфекции, такие как Mycobacterium tuberculosis , также связаны с индукцией МТ. Анализ профиля транскрипции макрофагов, инфицированных M.tuberculosis , показал, что гены MT1H, MT1M, MT1X и MT2A, фактор транскрипции, регулирующий металл (MTF1), и экспортер цинка плазматической мембраны ZnT1/SLC30A1 были значительно активизированы (117). Кроме того, ядерная транслокация MTF1 и внутриклеточное высвобождение цинка быстро увеличивались в макрофагах после введения 90–119 М.tuberculosis (117), подразумевая, что установление MTF1-индуцированных ответов MT1 и MT2 при заражении M. tuberculosis приводило к диссоциации цинка из внутриклеточного комплекса Zn-MT для предотвращения отравления цинком в макрофагах (рис. 3I).

    Helicobacter pylori относится к грамотрицательным бактериям, вызывающим воспаление желудка и рак у людей. Результаты этих заболеваний тесно связаны с инфильтрацией иммунных клеток в очагах воспаления, которая продуцирует различные воспалительные факторы, включая макрофагальный воспалительный белок (MIP)-1α и моноцитарный хемоаттрактантный белок (MCP)-1.Инфекция H. pylori может индуцировать экспрессию МТ в слизистой оболочке желудка мышей с генетическим фоном OLA129 и C57BL/6, но не у мышей C57BL/6. Мыши, лишенные MT1/2, были более чувствительны к инфекции H. pylori , чем мыши дикого типа, а дефицит MT1/2 ускоряет накопление воспалительных клеток в местах воспаления в желудке и бактериальную нагрузку (118, 119). Противовоспалительная роль MT1/2 при инфекции H. pylori в значительной степени зависит от ингибирования экспрессии MIP-1α и MCP-1, опосредованной NF-κB (118) (рис. 3J).Таким образом, индукция MT1/2 может иметь терапевтический эффект в предотвращении H. pylori -индуцированных патологических поражений.

    Salmonella — грамотрицательная бактерия семейства Enterobacteriaceae, которая обычно вызывает желудочно-кишечные заболевания и сальмонеллез. Инфекция Salmonella может индуцировать экспрессию MT/2 и повышать уровень свободного цинка в макрофагах (120). Однако генетическая делеция MT1/2 в макрофагах привела к увеличению уровня свободного цинка и снижению продукции АФК и реактивных форм азота (АЧА), а также способствовала выживанию Salmonella (120).Повышение уровня цинка в клетках снижает способность макрофагов к уничтожению Salmonella за счет подавления активации NF-κB и последующей продукции АФК и РНС и провоспалительных цитокинов (120, 121) (рис. 3K). Эти результаты показали, что MT1/2 может играть важную роль в координации зависимых от цинка механизмов в ответ на внутриклеточные инфекции Salmonella .

    Histoplasma capsulatum представляет собой аскомицетный грибок, который может вызывать легочный и диссеминированный гистоплазмоз. На выживаемость H. capsulatum в фагоцитирующих клетках хозяина могут влиять динамические вариации Zn-хелатирующих МТ (122). MT1 и MT2 являются первичными изоформами в макрофагах, которые секвестрируют цинк после инфекции H. capsulatum и активации GM-CSF (37). Истощение MT1 и MT2 хозяина снижало индуцированную GM-CSF продукцию ROS, что согласуется с лабильным пулом цинка, что приводило к более невероятному окислительному взрыву и клиренсу H. capsulatum (37, 122) (рис. 3L). Следовательно, МТ1 и МТ2 могут играть жизненно важную роль в устойчивости к патогену H.capsulatum инвазия.

    Помимо участия в бактериальных и грибковых инфекциях, МТ1 также связан с вирусными инфекциями. Инфицирование вирусом коксаки B типа 3 (CB3) человека индуцирует экспрессию МТ в нескольких органах, включая печень, почки и селезенку (123). Активация МТ связана с перераспределением элементов кадмия (Cd) и меди (Cu) (123). Вирус гриппа А (IAV) вызывает острую инфекцию верхних дыхательных путей и легких, что приводит к увеличению экспрессии MT1/2 в этих тканях. После инфекции IAV IL-6 необходим исключительно в печени для индукции MT, тогда как глюкокортикоиды необходимы для индукции MT1 как в печени, так и в легких (36). Было обнаружено, что восходящий промотор MT1 содержит почти все элементы ответа на металл, MLTE/ARE и STAT3. Было обнаружено, что элемент, чувствительный к глюкокортикоидам (GRE1), расположен выше гена МТ2 в печени в ответ на инфекцию IAV (36). Эти результаты показывают, что индукция MT вирусом гриппа может следовать различным сигнальным путям.

    В отличие от инфекции IAV, продукция МТ в печени у лиц, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), была значительно ниже, чем в контрольных образцах (124). Экспрессия МТ в печени также отрицательно ассоциировалась с активностью заболевания и фиброзом печени у пациентов, инфицированных ВГС (124). Пониженная регуляция МТ печени у пациентов с ВГС, скорее всего, связана с низким уровнем ИЛ-6 и недостаточностью цинка (124). Таким образом, повышенные уровни МТ в печени, по-видимому, защищают от инфекции ВГС. Предыдущие исследования показали, что МТ контролирует гомеостаз цинка и активность NF-κB и что ингибирование активации NF-κB с помощью МТ может обратить вспять антиапоптотический эффект белка ВГС и повысить чувствительность клеток к терапии интерфероном (3, 61, 125, 126).В соответствии с этим наблюдением, блокирование передачи сигналов NF-κB повышает чувствительность клеток к проапоптотической активности интерферонов, а добавление цинка улучшает ответ на лечение интерферонами у пациентов с ВГС (127–129). Все эти результаты свидетельствуют о том, что МТ, по-видимому, участвует в патогенезе устойчивости к ВГС-инфекции и устойчивом положительном ответе на терапию интерфероном при ВГС-инфекции (рис. 3M).

    Резюме

    В течение последних нескольких десятилетий считалось, что MT1 является металлопротеином, который главным образом уравновешивает металлы для облегчения отравления тяжелыми металлами и снижения реакции на стресс.Однако все больше данных свидетельствует о том, что MT1 обладает различными иммуномодулирующими эффектами, регулируя несколько путей передачи сигнала (рисунки 1, 2). Работа с воспалительными заболеваниями также выявила мощные противовоспалительные свойства МТ1 (рис. 3). Тем не менее, есть еще много научных вопросов, на которые еще предстоит ответить. Во-первых, то, находится ли MT1 внеклеточно или внутриклеточно, усложняет определение его точной иммунорегуляторной функции. Расширение исследований по идентификации рецептора и внутриклеточной передачи сигналов MT1 поможет нам понять, как MT1 модулирует иммунные ответы для контроля воспалительных заболеваний.Во-вторых, до сих пор неясно, как различные изоформы MT1 продуцируются при каждом воспалительном заболевании и как различные изоформы способствуют их биологической функции. В-третьих, большинство исследований основано на использовании мышей с нокаутом МТ для изучения эффектов МТ, что не может полностью отражать независимые регуляторные характеристики МТ1. Конструирование мышей с дефицитом MT1 может обеспечить новый способ точного измерения функции MT1 90–119 in vivo 90–120 . Наконец, необходимы дальнейшие исследования для выяснения молекулярных механизмов MT1 при воспалительных заболеваниях, чтобы облегчить разработку терапевтических средств.

    Вклад автора

    HD рассмотрел литературу, сгенерировал цифры и написал статью. LW просмотрел литературу, отредактировал статью и высказал свое мнение о черновике рукописи. LL и ZH предложили свои отзывы о проекте рукописи. LY разработал концепцию работы, просмотрел литературу, написал и отредактировал статью. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана грантами Национального фонда естественных наук Китая (32170937), Шэньчжэньской научно-технической программы (RCBS20200714114958310 и 20200803131335002), Гуандунского фонда медицинских исследований и технологий (A2021336), Guangdong Basic and Appli. Исследовательский фонд (2020A1515110410 и 2020A1515010917) и высший рейтинговый проект SZU (86000000210) для LY, а также Шэньчжэньская научно-техническая программа (JCYJ20170818093720089) и Гуандунский фонд медицинских исследований и технологий (A2019415) для LL.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Примечание издателя

    Все утверждения, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

    Глоссарий

    Ссылки

    3. Subramanian Vignesh K, Deepe GS Jr. Металлотионины: новые модуляторы иммунитета и инфекции. Int J Mol Sci (2017) 18:2197. doi: 10.3390/ijms18102197

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    4. Молейриньо А., Карнейро Дж., Маттисен Р., Сильва Р.М., Аморим А., Азеведо Л. Приобретение, потеря и изменение функции после дублирования генов: исследование семейства металлотионеинов. PloS One (2011) 6:e18487.doi: 10.1371/journal.pone.0018487

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    5. Уэст А.К., Столлингс Р., Хильдебранд К.Э., Чиу Р., Карин М., Ричардс Р.И. Гены металлотионеина человека: структура функционального локуса 16q13. Геномика (1990) 8:513–8. doi: 10.1016/0888-7543(90)

  • -V

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    6. Wei H, Desouki MM, Lin S, Xiao D, Franklin RB, Feng P. Дифференциальная экспрессия металлотионеинов (MTs) 1, 2 и 3 в ответ на лечение цинком в нормальных и злокачественных клетках простаты человека и Ткани. Мол Рак (2008) 7:7. doi: 10.1186/1476-4598-7-7

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    7. Атриан-Бласко Э., Санторо А., Паунтни Д.Л., Мелони Г., Юро С., Фаллер П. Химия металлотионеинов млекопитающих и их взаимодействие с амилоидогенными пептидами и белками. Chem Soc Rev (2017) 46:7683–93. doi: 10.1039/C7CS00448F

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    9. Klaassen CD, Liu J, Choudhuri S. Металлотионеин: внутриклеточный белок для защиты от токсичности кадмия. Annu Rev Pharmacol Toxicol (1999) 39:267–94. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.39.1.267

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    10. Лахири А., Абрахам С. Активация рецепторов распознавания образов активирует металлотионеины, тем самым увеличивая внутриклеточное накопление цинка, аутофагию и очистку от бактерий макрофагами. Гастроэнтерология (2014) 147:835–46.doi: 10.1053/j.gastro.2014.06.024

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    11. Crowthers KC, Kline V, Giardina C, Lynes MA. Усиленная гуморальная иммунная функция у мышей с отсутствием металлотионеина. Toxicol Appl Pharmacol (2000) 166:161–72. doi: 10.1006/taap.2000.8961

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    12. Боргези Л.А., Юн Дж., Олсон Э.А., Лайнс М.А. Взаимодействие металлотионеина с мышиными лимфоцитами: связывание с плазматической мембраной и пролиферация. Токсикология (1996) 108:129–40. doi: 10.1016/S0300-483X(95)03243-9

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    13. T VD, Chandwadkar P, Acharya C. NmtA, новый металлотионеин Anabaena Sp. Штамм PCC 7120 обеспечивает защиту от кадмиевого стресса, но не от окислительного стресса. Aquat Toxicol (2018) 199:152–61. doi: 10.1016/j.aquatox.2018.03.035

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    14. Zhang D, Zhang T, Liu J, Chen J, Li Y, Ning G, et al.Zn Supplement-Antagonized Cadmium-Inдуцированная цитотоксичность в макрофагах In Vitro : участие в биоаккумуляции кадмия и регуляции металлотионеинов. J Agric Food Chem (2019) 67:4611–22. doi: 10.1021/acs.jafc.9b00232

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    15. Li H, Malyar RM, Zhai N, Wang H, Liu K, Liu D, et al. Добавка цинка облегчает индуцированный OTA окислительный стресс и апоптоз в клетках MDCK за счет повышающей регуляции металлотионеинов. Life Sci (2019) 234:116735. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116735

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    16. Cesani M, Cavalca E, Macco R, Leoncini G, Terreni MR, Lorioli L, et al. Металлотионеины как динамические маркеры заболеваний головного мозга при лизосомных заболеваниях. Энн Нейрол (2014) 75: 127–37. doi: 10.1002/ana.24053

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    17. Pintaudi M, Veneselli E, Voci A, Vignoli A, Castiglione D, Calevo MG, et al.Окислительный стресс в крови и экспрессия металлотионеина при синдроме Ретта: поиск маркеров. World J Biol Psychiatry (2016) 17:198–209. doi: 10.3109/15622975.2015.1077990

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    18. Cavalca E, Cesani M, Gifford JC, Sena-Esteves M, Terreni MR, Leoncini G, et al. Металлотионеины являются нейропротекторными агентами при лизосомных расстройствах накопления. Энн Нейрол (2018) 83:418–32. doi: 10.1002/ana.25161

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    19.Саболич И., Шкарица М., Любоевич М., Бреляк Д., Херак-Крамбергер С.М., Крлен В. и соавт. Экспрессия и иммунолокализация металлотионеинов MT1, MT2 и MT3 в Rat Nephron. J Trace Elem Med Biol (2018) 46:62–75. doi: 10.1016/j.jtemb.2017.11.011

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    20. Chung RS, Penkowa M, Dittmann J, King CE, Bartlett C, Asmussen JW, et al. Новое определение роли металлотионеина в поврежденном мозге: внеклеточные металлотионеины играют важную роль в реакции астроцитов-нейронов на повреждение. J Biol Chem (2008) 283:15349–58. doi: 10.1074/jbc.M708446200

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    21. Яковак Х., Грубич Кезеле Т., Сукурович С., Мулак-Еричевич Б., Радошевич-Стасич Б. Взаимодействия остеопонтина-металлотионеина I/II при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. Неврология (2017) 350:133–45. doi: 10.1016/j.neuroscience.2017.03.020

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    22.Джордж М.М., Субраманиан Вигнеш К., Ландеро Фигероа Дж.А., Карузо Дж.А., Дипи Г.С. младший. Цинк индуцирует толерогенный фенотип дендритных клеток и искажает регуляторный баланс Т-клеток и Th27. J Immunol (2016) 197:1864–76. doi: 10.4049/jimmunol.1600410

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    23. Spiering R, Wagenaar-Hilbers J, Huijgen V, van der Zee R, van Kooten PJ, van Eden W, et al. Связанный с мембраной металлотионеин 1 мышиных дендритных клеток способствует экспансии регуляторных Т-клеток In Vitro . Toxicol Sci (2014) 138:69–75. doi: 10.1093/toxsci/kft268

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    24. Zheng J, Zhang Y, Xu W, Luo Y, Hao J, Shen XL и др. Цинк защищает клетки HepG2 от окислительного повреждения и повреждения ДНК, вызванного охратоксином. Toxicol Appl Pharmacol (2013) 268:123–31. doi: 10.1016/j.taap.2013.01.021

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    25. Liuzzi JP, Blanchard RK, Cousins ​​RJ.Дифференциальная регуляция экспрессии мРНК транспортеров цинка 1, 2 и 4 с помощью пищевого цинка у крыс. J Nutr (2001) 131:46–52. doi: 10.1093/jn/131.1.46

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    27. Hongfang G, Guanghui C, Khan R, Huanxia J, Jianxin Z, Abbas Raza SH, et al. Обзор: Молекулярная структура и функции цинксвязывающего белка металлотионеин-1 в системе организма млекопитающих. Pak J Pharm Sci (2020) 33:1719–26. doi: 10.36721/PJPS.2020.33.4.REG.1719-1726.1

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    28. He X, Ma Q. Индукция металлотионеина I мышьяком через металл-активируемый транскрипционный фактор 1: критическая роль C-концевых остатков цистеина в распознавании мышьяка. J Biol Chem (2009) 284:12609–21. doi: 10.1074/jbc.M4200

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    29. Кржель А., Марет В. Функции метаморфических металлотионеинов в метаболизме цинка и меди. Int J Mol Sci (2017) 18:1237. doi: 10.3390/ijms18061237

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    30. Durnam DM, Hoffman JS, Quaife CJ, Benditt EP, Chen HY, Brinster RL, et al. Индукция мРНК металлотионеина-I мыши бактериальным эндотоксином не зависит от металлов и глюкокортикоидных гормонов. Proc Natl Acad Sci USA (1984) 81:1053–6. doi: 10.1073/pnas.81.4.1053

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    33. Сато М., Сасаки М., Ходжо Х.Дифференциальная индукция синтеза металлотионеина интерлейкином-6 и фактором некроза опухоли-альфа в тканях крыс. Int J Immunopharmacol (1994) 16:187–95. doi: 10.1016/0192-0561(94)

    -2

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    34. Китамура Х., Морикава Х., Камон Х., Игучи М., Ходжё С., Фукада Т. и др. Опосредованная Toll-подобными рецепторами регуляция гомеостаза цинка влияет на функцию дендритных клеток. Nat Immunol (2006) 7:971–7. дои: 10.1038/ni1373

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    35. Ли Д.К., Карраско Дж., Идальго Дж., Эндрюс Дж.К. Идентификация сайта связывания преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT) в промоутер металлотионеина-I мыши, участвующего в экспрессии генов, индуцированной интерлейкином-6. Biochem J (1999) 337 (Pt 1): 59–65. doi: 10.1042/0264-6021:3370059

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    36. Ghoshal K, Majumder S, Zhu Q, Hunzeker J, Datta J, Shah M, et al.Вирусная инфекция гриппа индуцирует экспрессию гена металлотионеина в печени и легких мышей за счет перекрывающихся, но различных молекулярных механизмов. Mol Cell Biol (2001) 21:8301–17. doi: 10.1128/MCB. 21.24.8301-8317.2001

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    37. Субраманиан Вигнеш К., Ландеро Фигероа Дж. А., Поролло А., Карузо Дж. А., Дипи Г. С. Младший. Секвестрация Zn, индуцированная гранулоцитарным макрофагальным колониестимулирующим фактором, повышает супероксид макрофагов и ограничивает выживание внутриклеточных патогенов. Иммунитет (2013) 39:697–710. doi: 10.1016/j.immuni.2013.09.006

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    38. Келли Э.Дж., Сандгрен Э.П., Бринстер Р.Л., Пальмитер Р.Д. Пара соседних элементов ответа на глюкокортикоид регулирует экспрессию двух генов металлотионеина мыши. Proc Natl Acad Sci USA (1997) 94:10045–50. doi: 10.1073/pnas.94.19.10045

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    41. Альварес-Барриос А., Альварес Л., Гарсия М., Артиме Э., Перейро Р., Гонсалес-Иглесиас Х.Антиоксидантная защита в человеческом глазу: в центре внимания металлотионеины. Антиоксидант (Базель) (2021) 10:89. doi: 10.3390/antiox10010089

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    44. Rosenkranz E, Metz CH, Maywald M, Hilgers RD, Wessels I, Senff T, et al. Добавление цинка индуцирует регуляторные Т-клетки путем ингибирования деацетилазы Sirt-1 в смешанных культурах лимфоцитов. Mol Nutr Food Res (2016) 60:661–71. doi: 10.1002/mnfr.201500524

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    46.Winters MS, Chan Q, Caruso JA, Deepe GS Jr. Металломный анализ макрофагов, инфицированных Histoplasma Capsulatum, показывает фундаментальную роль цинка в защите хозяина. J Infect Dis (2010) 202:1136–45. doi: 10.1086/656191

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    47. Ронкароло М.Г., Грегори С., Батталья М., Баккетта Р., Флейшхауэр К., Левингс М.К. Регуляторные Т-клетки типа 1, секретирующие интерлейкин-10, у грызунов и человека. Immunol Rev (2006) 212:28–50. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00420.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    48. Wu C, Pot C, Apetoh L, Thalhamer T, Zhu B, Murugaiyan G, et al. Металлотионеины отрицательно регулируют индуцированную IL-27 регуляторную дифференцировку Т-клеток типа 1. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110:7802–7. doi: 10.1073/pnas.1211776110

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    49. Сакагучи С. Регуляторные Т-клетки CD4+ природного происхождения для иммунологической самопереносимости и негативного контроля иммунных реакций. Annu Rev Immunol (2004) 22:531–62. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    50. Sun J, Li L, Li L, Ding L, Liu X, Chen X и другие. Металлотионеин-1 подавляет патогенез ревматоидного артрита путем смещения баланса Th27/Treg. Eur J Immunol (2018) 48:1550–62. doi: 10.1002/eji.201747151

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    51. Macfarlane AJ, Kon OM, Smith SJ, Zeibecoglou K, Khan LN, Barata LT, et al.Базофилы, эозинофилы и тучные клетки при атопической и неатопической астме и поздних аллергических реакциях в легких и коже. J Allergy Clin Immunol (2000) 105:99–107. doi: 10.1016/S0091-6749(00)

    -2

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    52. Plager DA, Weiss EA, Kephart GM, Mocharla RM, Matsumoto R, Checkel JL, et al. Идентификация базофилов с помощью mAb, направленных против про-мажорного основного белка 1. J Allergy Clin Immunol (2006) 117:626–34.doi: 10.1016/j.jaci.2005.10.023

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    53. Угаджин Т., Нисида К., Ямасаки С., Сузуки Дж., Мита М., Кубо М. и др. Цинк-связывающие металлотионеины являются ключевыми модуляторами продукции ИЛ-4 базофилами. Мол Иммунол (2015) 66:180–8. doi: 10.1016/j.molimm.2015.03.002

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    54. Stumhofer JS, Laurence A, Wilson EH, Huang E, Tato CM, Johnson LM, et al.Интерлейкин 27 отрицательно регулирует развитие продуцирующих интерлейкин 17 Т-хелперных клеток при хроническом воспалении центральной нервной системы. Nat Immunol (2006) 7:937–45. doi: 10.1038/ni1376

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    55. Wang H, Meng R, Li Z, Yang B, Liu Y, Huang F, et al. IL-27 индуцирует дифференцировку Tr1-подобных клеток от наивных CD4+ T-клеток человека посредством фосфорилирования STAT1 и STAT3. Immunol Lett (2011) 136:21–8.doi: 10.1016/j.imlet.2010.11.007

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    56. Бутчер Х.Л., Кеннетт В.А., Коллинз О., Залупс Р.К., Коропатник Дж. Металлотионеин опосредует уровень и активность ядерного фактора каппа-В в мышиных фибробластах. J Pharmacol Exp Ther (2004) 310:589–98. doi: 10.1124/jpet.104.066126

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    57. Абдель-Магид А.Б., Агравал К.С. Активация ядерного фактора каппаб: потенциальная роль в металлотионеин-опосредованном митогенном ответе. Cancer Res (1998) 58:2335–8.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    58. Ryu HH, Jung S, Jung TY, Moon KS, Kim IY, Jeong YI и др. Роль металлотионеина 1E в миграции и инвазии клеточных линий глиомы человека. Int J Oncol (2012) 41:1305–13. doi: 10.3892/ijo.2012.1570

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    59. Сакураи А., Хара С., Окано Н., Кондо Ю., Иноуэ Дж., Имура Н. Регуляторная роль металлотионеина в активации NF-kappaB. FEBS Lett (1999) 455:55–8. doi: 10.1016/S0014-5793(99)00839-X

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    60. Mao J, Yu H, Wang C, Sun L, Jiang W, Zhang P, et al. Металлотионеин MT1M является опухолевым супрессором гепатоцеллюлярной карциномы человека. Канцерогенез (2012) 33:2568–77. doi: 10.1093/carcin/bgs287

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    61. Kim CH, Kim JH, Lee J, Ahn YS. Цинк-индуцированное ингибирование NF-kappaB может модулироваться изменениями внутриклеточного уровня металлотионеина. Toxicol Appl Pharmacol (2003) 190:189–96. doi: 10.1016/S0041-008X(03)00167-4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    62. Liu MJ, Bao S, Galvez-Peralta M, Pyle CJ, Rudawsky AC, Pavlovicz RE, et al. ZIP8 регулирует защиту хозяина посредством опосредованного цинком ингибирования NF-Kappab. Cell Rep (2013) 3:386–400. doi: 10.1016/j.celrep.2013.01.009

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    63. Kim CH, Kim JH, Hsu CY, Ahn YS.Цинк необходим для ингибирования активации NF-kappaB дитиокарбаматом пирролидина. FEBS Lett (1999) 449:28–32. doi: 10.1016/S0014-5793(99)00390-7

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    64. Нисида К., Хасэгава А., Накаэ С., Обоки К., Сайто Х., Ямасаки С. и др. Транспортер цинка Znt5/Slc30a5 необходим для опосредованной тучными клетками аллергической реакции замедленного типа, но не для реакции немедленного типа. J Exp Med (2009) 206:1351–64. дои: 10.1084/jem.20082533

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    65. Zhou S, Yin X, Zheng Y, Miao X, Feng W, Cai J, et al. Металлотионеин предотвращает индуцированный прерывистой гипоксией стресс сердечного эндоплазматического ретикулума и вероятную гибель клеток посредством активации сигнального пути Akt у мышей. Toxicol Lett (2014) 227:113–23. doi: 10.1016/j.toxlet.2014.03.011

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    66. Fu J, Lv H, Guan H, Ma X, Ji M, He N и др.Металлотионеин 1G действует как супрессор опухоли при раке щитовидной железы посредством модулирования сигнального пути PI3K/Akt. BMC Рак (2013) 13:462. doi: 10.1186/1471-2407-13-462

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    67. Zheng Y, Jiang L, Hu Y, Xiao C, Xu N, Zhou J и др. Металлотионеин 1h (MT1H) действует как супрессор опухоли при гепатоцеллюлярной карциноме посредством регуляции сигнального пути Wnt/β-катенина. BMC Рак (2017) 17:161.doi: 10.1186/s12885-017-3139-2

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    70. Youn J, Hwang SH, Ryoo ZY, Lynes MA, Paik DJ, Chung HS, et al. Металлотионеин подавляет индуцированный коллагеном артрит посредством индукции TGF-бета и подавления провоспалительных медиаторов. Clin Exp Immunol (2002) 129:232–9. doi: 10.1046/j.1365-2249.2002.01922.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    71. Huh S, Lee K, Yun HS, Paik DJ, Kim JM, Youn J.Функции металлотионеин-продуцирующих интерлейкин-10-продуцирующих регуляторных CD4+ Т-клеток потенцируют подавление индуцированного коллагеном артрита. J Microbiol Biotechnol (2007) 17:348–58.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    75. Айгнер Т., Седер С., Гебхард П.М., МакАлинден А., Хааг Дж. Механизмы заболевания: роль хондроцитов в патогенезе остеоартрита – структура, хаос и старение. Nat Clin Pract Rheumatol (2007) 3:391–9. doi: 10.1038/ncprheum0534

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    78.Wang C, Gong Z, Hu S, Zhang G. Металлотионеин-1 связан с активностью остеоартрита и подавляет выработку провоспалительных цитокинов в синовиальных клетках. Int Immunopharmacol (2019) 75:105815. doi: 10.1016/j.intimp.2019.105815

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    79. Пенкова М., Эспехо С., Ортега-Азнар А., Идальго Дж., Монтальбан Х., Мартинес Касерес Э.М. Экспрессия металлотионеина в центральной нервной системе больных рассеянным склерозом. Cell Mol Life Sci (2003) 60:1258–66. doi: 10.1007/s00018-003-3021-z

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    80. Hernandez J, Molinero A, Campbell IL, Hidalgo J. Трансгенная экспрессия интерлейкина 6 в центральной нервной системе регулирует экспрессию металлотионеина I и III мозга у мышей. Brain Res Mol Brain Res (1997) 48:125–31. doi: 10.1016/S0169-328X(97)00087-9

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    81.Карраско Дж., Эрнандес Дж., Блютманн Х., Идальго Дж. Мыши с дефицитом интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-альфа типа 1 раскрывают роль ИЛ-6 и ФНО-альфа в регуляции металлотионеина-I и -III головного мозга. Brain Res Mol Brain Res (1998) 57: 221–34. doi: 10.1016/S0169-328X(98)00087-4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    83. Penkowa M, Espejo C, Martinez-Caceres EM, Poulsen CB, Montalban X, Hidalgo J. Измененный воспалительный ответ и повышенная нейродегенерация у мышей с дефицитом металлотионеина I+II во время экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. J Neuroimmunol (2001) 119:248–60. doi: 10.1016/S0165-5728(01)00357-5

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    84. Комес Г., Фернандес-Гайол О., Молинеро А., Гиралт М., Капдевила М., Атриан С. и др. Металлотионеин-1 и металлотионеин-2 мыши не являются биологически взаимозаменяемыми в животной модели рассеянного склероза, EAE. Металломика (2019) 11:327–37. doi: 10.1039/C8MT00285A

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    85.Грубич-Кезеле Т., Благоевич Загорац Г., Яковак Х., Домитрович Р., Милин С., Радошевич-Стасич Б. Печеночная экспрессия металлотионеина I/II, гликопротеина 96, ИЛ-6 и ТФР-бета у штаммов крыс с различной восприимчивостью к экспериментальным Аутоиммунный энцефаломиелит. Clin Dev Immunol (2013) 2013:750406. doi: 10.1155/2013/750406

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    86. Espejo C, Penkowa M, Demestre M, Montalban X, Martinez-Caceres EM. Экспрессия во времени маркеров воспаления, нейродегенеративного восстановления тканей ЦНС и металлотионеинов во время экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. Неврология (2005) 132:1135–49. doi: 10.1016/j.neuroscience. 2005.01.057

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    87. Penkowa M. Экспрессия металлотионеина I + II и роль при невропатологии в ЦНС. Dan Med Bull (2006) 53:105–21.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    88. Пенкова М., Гиральт М., Моос Т., Томсен П.С., Эрнандес Дж., Идальго Дж. Нарушение воспалительного ответа на гибель глиальных клеток у мышей с генетическим дефицитом металлотионеина-I и -II. Exp Neurol (1999) 156:149–64. doi: 10.1006/exnr.1998.7009

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    89. Грубич-Кезеле Т., Яковак Х., Тота М., Канади-Юресич Г., Барак-Латас В., Милин С. и др. Экспрессия металлотионеинов I/II в линиях крыс с генетически различной восприимчивостью к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту. Нейроиммуномодуляция (2013) 20:152–63. doi: 10.1159/000346546

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    90. Яковац Х., Тота М., Гребич Д., Грубич-Кезеле Т., Барак-Латас В., Мраковчич-Сутич И. и др. Экспрессия металлотионеина I+II как ранний признак хронического рецидивирующего экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у крыс. Curr Aging Sci (2013) 6:37–44. doi: 10.2174/1874609811306010006

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    92. Пенкова М., Карраско Дж., Гиралт М., Моос Т., Идальго Дж. Заживление ран ЦНС серьезно снижено у мышей с дефицитом металлотионеина I и II. J Neurosci (1999) 19:2535–45. doi: 10.1523/JNEUROSCI.19-07-02535.1999

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    93. Penkowa M, Espejo C, Martinez-Caceres EM, Montalban X, Hidalgo J. Повышенная демиелинизация и повреждение аксонов у мышей с дефицитом металлотионеина I+II во время экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. Cell Mol Life Sci (2003) 60:185–97. doi: 10.1007/s000180300013

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    95. Карраско Дж., Пенкова М., Хадберг Х., Молинеро А., Идальго Дж. Усиленные приступы и нейродегенерация гиппокампа после приступов, вызванных каиновой кислотой, у мышей с дефицитом металлотионеина-I + II. Eur J Neurosci (2000) 12:2311–22. doi: 10.1046/j.1460-9568.2000.00128.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    96. Пенкова М., Идальго Дж. Лечение металлотионеином снижает провоспалительные цитокины IL-6 и TNF-альфа и апоптозную гибель клеток во время экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ). Exp Neurol (2001) 170:1–14. doi: 10.1006/exnr.2001.7675

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    97. Пенкова М., Идальго Дж. Лечение металлотионеином предотвращает демиелинизацию и повреждение аксонов и увеличивает количество предшественников олигодендроцитов и восстановление тканей во время экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. J Neurosci Res (2003) 72:574–86. doi: 10.1002/jnr.10615

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    98.ван Лукерен Кампань М., Тибодо Х., ван Брюгген Н., Кэрнс Б., Герлай Р., Палмер Дж. Т. и др. Доказательства защитной роли металлотионеина-1 при очаговой церебральной ишемии. Proc Natl Acad Sci USA (1999) 96:12870–5.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    99. Artells E, Palacios O, Capdevila M, Atrian S. Металлотионеины MT1 и MT2 млекопитающих различаются по своей способности связывать металлы. Металломика (2013) 5:1397–410. doi: 10.1039/c3mt00123g

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    102.Майкл Г.Дж., Эсмаилзаде С., Моран Л.Б., Кристиан Л., Пирс Р.К., Гребер М.Б. Повышающая регуляция экспрессии гена металлотионеина в астроцитах при болезни Паркинсона. Нейрогенетика (2011) 12:295–305. doi: 10.1007/s10048-011-0294-5

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    103. Kang YC, Son M, Kang S, Im S, Piao Y, Lim KS, et al. Проникающий в клетку искусственный металлотионеин 1A, конъюгированный с пептидом, нацеленным на митохондрии, уменьшает повреждение митохондрий в моделях болезни Паркинсона. Exp Mol Med (2018) 50:105. doi: 10.1038/s12276-018-0124-z

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    104. Ханауэр С.Б. Воспалительные заболевания кишечника: эпидемиология, патогенез и терапевтические возможности. Inflammation Bowel Dis (2006) 12 Suppl:1, S3–9. doi: 10.1097/01.MIB.0000195385.19268.68

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    107. Tsuji T, Naito Y, Takagi T, Kugai M, Yoriki H, Horie R, et al. Роль металлотионеина в мышином экспериментальном колите. Int J Mol Med (2013) 31:1037–46. doi: 10.3892/ijmm.2013.1294

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    108. Matsumoto K, Mizukoshi K, Oyobikawa M, Ohshima H, Tagami H. Создание модели кожи, подобной атопическому дерматиту, у бесшерстных мышей путем многократного выявления контактной гиперчувствительности, что позволяет проводить функциональные анализы рогового слоя. С различными неинвазивными биофизическими инструментами. Skin Res Technol (2004) 10:122–9.doi: 10.1111/j.1600-0846.2004.00062.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    109. Guo JZ, Wang WH, Li LF, Yang SM, Wang J. Роль металлотионеина в мышиной модели атопического дерматита, подобного динитрофторбензолу. Научный представитель (2018) 8:11129. doi: 10.1038/s41598-018-29410-w

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    110. Ma C, Li LF, Zhang BX. Мыши с нокаутом гена металлотионеина I и II демонстрируют пониженную толерантность к 24-часовому пластырю с лаурилсульфатом натрия. Clin Exp Dermatol (2007) 32:417–22. doi: 10.1111/j.1365-2230.2007.02399.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    113. Маллиланкараман KB. Митохондриальные АФК и активация Т-клеток. Immunicinflammation Health Dis (2018) 38:201–2. doi: 10.1016/B978-0-12-805417-8. 00005-6

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    114. Постон Р.М., Курландер Р.Дж. Экспрессия цитокинов In Vivo во время мышиного листериоза. Инфицирование живыми вирулентными бактериями необходимо для накопления РНК-мессенджера монокинов и лимфокинов в селезенке. J Immunol (1992) 149:3040–4.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    115. Emeny RT, Kasten-Jolly J, Mondal T, Lynes MA, Lawrence DA. Металлотионеин по-разному влияет на реакцию хозяина на инфекцию Listeria как с дополнительным стрессом от холода, так и без него. Шапероны клеточного стресса (2015) 20:1013–22. doi: 10.1007/s12192-015-0630-z

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    116. Емени Р.Т., Марусов Г., Лоуренс Д.А., Педерсон-Лейн Дж., Инь X, Лайнс М.А.Манипуляции с дозой гена металлотионеина ускоряют реакцию на Listeria Monocytogenes. Chem Biol Interact (2009) 181:243–53. doi: 10.1016/j.cbi.2009.06.018

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    117. Botella H, Peyron P, Levillain F, Poincloux R, Poquet Y, Brandli I, et al. Микобактериальные АТФазы P(1)-типа опосредуют устойчивость макрофагов человека к отравлению цинком. Микроб-хозяин клетки (2011) 10:248–59. doi: 10.1016/j.chom.2011.08.006

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    118. Mita M, Satoh M, Shimada A, Okajima M, Azuma S, Suzuki JS, et al. Металлотионеин является решающим защитным фактором против Helicobacter Pylori-индуцированных эрозивных поражений желудка на мышиной модели. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2008) 294:G877–84. doi: 10.1152/ajpgi.00251.2007

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    119. Tran CD, Huynh H, van den Berg M, van der Pas M, Campbell MA, Philcox JC, et al.Геликобактер-индуцированный гастрит у мышей, не экспрессирующих металлотионеин-I и II. Helicobacter (2003) 8:533–41. doi: 10.1046/j.1523-5378.2003.00174.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    120. Wu A, Tymoszuk P, Haschka D, Heeke S, Dichtl S, Petzer V, et al. Salmonella использует цинк, чтобы подорвать антимикробную защиту хозяина от макрофагов посредством модуляции передачи сигналов NF-kappaB. Infect Immun (2017) 85:e00418–17. doi: 10.1128/IAI.00418-17

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    121.Liu JZ, Jellbauer S, Poe AJ, Ton V, Pesciaroli M, Kehl-Fie TE, et al. Секвестрация цинка нейтрофильным белком кальпротектином усиливает рост сальмонелл в воспаленной кишке. Микроб-хозяин клетки (2012) 11:227–39. doi: 10.1016/j.chom.2012.01.017

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    122. Brechting PJ, Rappleye CA. Ответы гистоплазмы на пищевой иммунитет, вызванный активацией макрофагов. J Fungi (Базель) (2019) 5:45. дои: 10.3390/jof5020045

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    123. Ilback NG, Glynn AW, Wikberg L, Netzel E, Lindh U. Индукция металлотионеина и изменение баланса микроэлементов в органах-мишенях обычной вирусной инфекции. Токсикология (2004) 199:241–50. doi: 10.1016/j.tox.2003.12.019

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    124. Carrera G, Paternain JL, Carrere N, Folch J, Courtade-Saidi M, Orfila C, et al. Печеночный металлотионеин у пациентов с хроническим гепатитом С: связь с тяжестью заболевания печени и реакцией на лечение. Am J Gastroenterol (2003) 98:1142–9. doi: 10.1111/j.1572-0241.2003.07403.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    125. Marusawa H, Hijikata M, Chiba T, Shimotohno K. Основной белок вируса гепатита C ингибирует Fas- и фактор некроза опухоли, альфа-опосредованный апоптоз посредством активации NF-kappaB. J Virol (1999) 73:4713–20. doi: 10.1128/JVI.73.6.4713-4720.1999

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    126.О’Коннор К.С., Парнелл Г., Патрик Э., Аленстил Г., Суппиа В., ван дер Поортен Д. и др. Экспрессия металлотионеина в печени при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С, зависит от генотипа IFNL3. Genes Immun (2014) 15:88–94. doi: 10.1038/gene.2013.66

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    127. Takagi H, Nagamine T, Abe T, Takayama H, Sato K, Otsuka T, et al. Добавки цинка усиливают ответ на терапию интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом С. J Viral Hepat (2001) 8:367–71. doi: 10.1046/j.1365-2893.2001.00311.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    128. Мураками Ю., Коябу Т., Кавасима А., Какибучи Н., Каваками Т., Такагути К. и др. Добавка цинка предотвращает повышение уровня трансаминаз у пациентов с хроническим гепатитом С во время комбинированной терапии пегилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином. J Nutr Sci Vitaminol (Токио) (2007) 53:213–8. doi: 10.3177/jnsv.53.213

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    129.Ян Ч., Мурти А., Пфеффер С. Р., Басу Л., Ким Дж. Г., Пфеффер Л. М. IFN-альфа/бета способствует выживанию клеток путем активации NF-каппа B. Proc Natl Acad Sci USA (2000) 97:13631–6. doi: 10.1073/pnas.250477397

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Структурные основы узнавания лиганда мелатониновым рецептором МТ1 человека

  • 1.

    Певе П. Мелатониновые рецепторы как терапевтические мишени в супрахиазматическом ядре. Экспертное заключение. тер. Цели 20 , 1209–1218 (2016 г.).

    ПабМед Google Scholar

  • 2.

    Харделанд Р., Панди-Перумал С. Р. и Кардинали Д. П. Мелатонин. Междунар. Дж. Биохим. Селл Биол . 38 , 313–316 (2006).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 3.

    Дубокович М.Л. и Марковска М. Функциональные рецепторы мелатонина МТ1 и МТ2 у млекопитающих. Эндокринная система 27 , 101–110 (2005).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 4.

    Гангули С., Кун С.Л. и Кляйн Д.К. Контроль синтеза мелатонина в шишковидной железе млекопитающих: решающая роль ацетилирования серотонина. Резистентность клеточной ткани . 309 , 127–137 (2002).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 5.

    Тозини Г., Овино С., Гийом Дж. Л. и Джокерс Р.Понимание фармакологии рецептора мелатонина: последние данные, полученные на моделях мышей, и их отношение к заболеваниям человека. BioEssays 36 , 778–787 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 6.

    Дубокович М.Л. и соавт. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXV. Номенклатура, классификация и фармакология рецепторов мелатонина, связанных с G-белком. Фармакол.Версия . 62 , 343–380 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 7.

    Stoller, M.K. Экономические последствия бессонницы. клин. . 16 , 873–897, обсуждение 854 (1994).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 8.

    Jockers, R. et al. Обновленная информация о рецепторах мелатонина: обзор IUPHAR 20. Br. Дж.Фармакол . 173 , 2702–2725 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 9.

    Злотос Д. П. Недавний прогресс в разработке агонистов и антагонистов рецепторов мелатонина. Курс. Мед. Хим . 19 , 3532–3549 (2012).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 10.

    Кларк Т.С., Блэк Л.И., Стуссман, Б.Дж., Барнс, П.М. и Нахин, Р.Л. Тенденции в использовании дополнительных подходов к охране здоровья среди взрослых: США, 2002–2012 гг. Нац. Состояние здоровья Отчет 79 , 1–16 (2015).

    Google Scholar

  • 11.

    Оуэн, Р. Т. Рамелтеон: описание нового препарата, улучшающего сон. Drugs Today (Barc) 42 , 255–263 (2006).

    КАС Google Scholar

  • 12.

    Миллан, М.Дж. и др. Новый агонист мелатонина агомелатин (S20098) является антагонистом 5-гидрокситриптаминовых 2С-рецепторов, блокада которых усиливает активность лобно-кортикальных дофаминергических и адренергических путей. J. Pharmacol. Эксп. . 306 , 954–964 (2003).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 13.

    Guardiola-Lemaitre, B. et al. Агомелатин: механизм действия и фармакологический профиль в отношении антидепрессивных свойств. Бр. Дж. Фармакол . 171 , 3604–3619 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 14.

    Johansson, L.C. et al. Структуры XFEL человеческого рецептора мелатонина MT2 раскрывают основу селективности подтипа. Природа https://doi.org/10.1038/s41586-019-1144-0 (2019).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед Google Scholar

  • 15.

    Инь, Дж., Мобарек, Дж. К., Колб, П. и Розенбаум, Д. М. Кристаллическая структура человеческого рецептора OX2 орексина, связанного с препаратом от бессонницы суворексант. Природа 519 , 247–250 (2015).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед Google Scholar

  • 16.

    Бальестерос, Дж. А. и Вайнштейн, Х. в Methods in Neurosciences Vol. 25 (изд. Силфон, Южная Каролина) 366–428 (Академический, 1995).

  • 17.

    Катрич В.и другие. Аллостерический натрий в передаче сигналов GPCR класса А. Тенденции биохим. Наука . 39 , 233–244 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 18.

    White, K.L. et al. Структурная связь между активационным микропереключателем и аллостерическим натриевым участком в передаче сигналов GPCR. Структура 26 , 259–269.e5 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 19.

    Rasmussen, S.G. et al. Кристаллическая структура комплекса β2-адренорецептор-белок G s . Природа 477 , 549–555 (2011).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 20.

    Черезов В. и др. Кристаллическая структура с высоким разрешением сконструированного человеческого β2-адренергического рецептора, связанного с G-белком. Наука 318 , 1258–1265 (2007).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 21.

    Штаух Б. и Черезов В. Серийная фемтосекундная кристаллография рецепторов, связанных с G-белком. Анну. Ред. Биофиз . 47 , 377–397 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 22.

    Исберг В. и др. GPCRdb: информационная система для рецепторов, связанных с G-белком. Рез. нуклеиновых кислот . 44 (Д1), Д356–Д364 (2016).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 23.

    Бенто, А. П. и др. База данных биоактивности ChEMBL: обновление. Рез. нуклеиновых кислот . 42 , Д1083–Д1090 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 24.

    Дубокович, М.Л. Лузиндол (N-0774): новый антагонист рецептора мелатонина. J. Pharmacol. Эксп. . 246 , 902–910 (1988).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 25.

    Reppert, S.M., Weaver, D.R., Ebisawa, T., Mahle, C.D. & Kolakowski, L.F. Jr. Клонирование рецептора, связанного с мелатонином, из гипофиза человека. ФЭБС Письмо . 386 , 219–224 (1996).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 26.

    Clement, N. et al. Важность второй внеклеточной петли для функции рецептора мелатонина MT 1 и отсутствие связывания мелатонина в GPR50. Бр. Дж. Фармакол . 175 , 3281–3297 (2018).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 27.

    Azmitia, E.C. Серотонин и мозг: эволюция, нейропластичность и гомеостаз. Междунар. Преподобный Нейробиол . 77 , 31–56 (2007).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 28.

    Tan, D. X. et al. Мелатонин: гормон, тканевой фактор, аутокоид, паракоид и витамин-антиоксидант. Дж. Шишковидная Резьба . 34 , 75–78 (2003).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 29.

    Yu, H., Dickson, E.J., Jung, S.R., Koh, D.S. & Hille, B. Высокая проницаемость мембран для мелатонина. Дж. Генерал Физиол . 147 , 63–76 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 30.

    де ла Фуэнте Ревенга, М.и другие. Роман N -ацетилбиоизостеры мелатонина: фармакология мелатонинергических рецепторов, физико-химические исследования и фенотипическая оценка их нейрогенного потенциала. J. Med. Хим . 58 , 4998–5014 (2015).

    ПабМед Google Scholar

  • 31.

    Peng, Y. et al. Структуры рецепторов 5-HT 2C раскрывают структурную основу полифармакологии GPCR. Сотовый 172 , 719–730.е14 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 32.

    Паскуалетти, М. и др. Распределение и клеточная локализация матричной РНК рецептора серотонина типа 2C в головном мозге человека. Неврология 92 , 601–611 (1999).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 33.

    Консорциум ЮниПрот. UniProt: универсальная база знаний по белкам. Рез. нуклеиновых кислот . 45 , Д158–Д169 (2017).

    Google Scholar

  • 34.

    Альтшул, С. Ф., Гиш, В., Миллер, В., Майерс, Э. В. и Липман, Д. Дж. Базовый инструмент локального поиска выравнивания. Дж. Мол. Биол . 215 , 403–410 (1990).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 35.

    Johnson, M. et al. NCBI BLAST: улучшенный веб-интерфейс. Рез. нуклеиновых кислот . 36 , W5–W9 (2008 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 36.

    Пападопулос, Дж. С. и Агарвала, Р. КОБАЛЬТ: инструмент выравнивания на основе ограничений для нескольких белковых последовательностей. Биоинформатика 23 , 1073–1079 (2007).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 37.

    Исберг В. и другие. Общие номера остатков GPCR — выравнивание карт топологии с учетом пробелов. Trends Pharmacol. Наука . 36 , 22–31 (2015).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 38.

    Кулбак, С. и Лейблер, Р. А. Об информации и достаточности. Энн. Мат. Стат . 22 , 79–86 (1951).

    MathSciNet МАТЕМАТИКА Google Scholar

  • 39.

    Уайт, Дж. Ф. и др. Структура рецептора нейротензина, связанного с агонистом. Природа 490 , 508–513 (2012).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 40.

    Shibata, Y. et al. Термостабилизация рецептора нейротензина NTS1. Дж. Мол. Биол . 390 , 262–277 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 41.

    Рот, С. Б., Хэнсон, М. А. и Стивенс, Р. С. Стабилизация интерфейса спирали человеческого β2-адренергического рецептора TM4–TM3–TM5 путем мутагенеза Glu122 3,41 , критического остатка в структуре GPCR. Дж. Мол. Биол . 376 , 1305–1319 (2008).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 42.

    Бхаттачарья, С., Холл, С.Е. и Вайдехи, Н. Вызванные агонистами конформационные изменения в бычьем родопсине: понимание активации рецепторов, связанных с G-белком. Дж. Мол. Биол . 382 , 539–555 (2008).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 43.

    Klco, J.M., Nikiforovich, G.V. & Baranski, T.J. Генетический анализ первой и третьей внеклеточных петель рецептора C5a выявил существенный мотив WXFG в первой петле. Дж. Биол. Хим . 281 , 12010–12019 (2006 г.).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 44.

    Кэффри М. и Черезов В. Кристаллизация мембранных белков с использованием липидных мезофаз. Нац. Протоколы 4 , 706–731 (2009).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 45.

    Лю В., Ищенко А. и Черезов В. Получение микрокристаллов в липидной кубической фазе для серийной фемтосекундной кристаллографии. Нац. Протоколы 9 , 2123–2134 (2014).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 46.

    Weierstall, U. et al. Инжектор липидной кубической фазы облегчает последовательную фемтосекундную кристаллографию мембранных белков. Нац. Коммуна . 5 , 3309 (2014).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 47.

    Буте, С. и Уильямс, Г. Дж. Инструмент когерентного рентгеновского изображения (CXI) в источнике когерентного света линейного ускорителя (LCLS). Новый J. Phys . 12 , 035024 (2010).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ Google Scholar

  • 48.

    Харт, П. и др. Детектор пиксельной матрицы Cornell-SLAC в LCLS. SLAC-PUB https://ieeexplore.ieee.org/abstract/document/6551166 (2012 г.).

  • 49.

    Барти А. и др. Cheetah : программное обеспечение для высокопроизводительного преобразования и анализа серийных данных фемтосекундной рентгеновской дифракции. J. Appl. Кристаллогр . 47 , 1118–1131 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 50.

    Уайт, Т. А. и др. CrystFEL: программный пакет для последовательной кристаллографии моментальных снимков. J. Appl. Кристаллогр . 45 , 335–341 (2012).

    КАС Google Scholar

  • 51.

    Лесли, А. Г. Интеграция данных дифракции макромолекул. Acta Кристаллогр. Д биол. Кристаллогр . 62 , 48–57 (2006).

    ПабМед Google Scholar

  • 52.

    Дуйзенберг А. Индексация в дифрактометрии монокристаллов с упорным списком отражений. J. Appl. Кристаллогр . 25 , 92–96 (1992).

    КАС Google Scholar

  • 53.

    Kabsch, W. XDS. Acta Кристаллогр. Д биол. Кристаллогр . 66 , 125–132 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 54.

    Уайт, Т. А. и др. Последние разработки CrystFEL . J. Appl. Кристаллогр . 49 , 680–689 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 55.

    McCoy, A.J. et al. Кристаллографическая программа Phaser. J. Appl. Кристаллогр . 40 , 658–674 (2007).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 56.

    Муршудов Г.Н. и соавт. REFMAC5 для уточнения макромолекулярных кристаллических структур. Acta Кристаллогр. Д биол. Кристаллогр . 67 , 355–367 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 57.

    BUSTER v. 2.10.2 (Global Phasing Ltd., Кембридж, 2017 г.).

  • 58.

    Эмсли П., Локамп Б., Скотт В. Г. и Коутан К.Особенности и развитие Coot. Acta Кристаллогр. Д биол. Кристаллогр . 66 , 486–501 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 59.

    Schüttelkopf, A.W. & van Aalten, D.M. PRODRG: инструмент для высокопроизводительной кристаллографии комплексов белок-лиганд. Acta Кристаллогр. Д биол. Кристаллогр . 60 , 1355–1363 (2004).

    ПабМед Google Scholar

  • 60.

    Chen, V. B. et al. MolProbity: проверка структуры всех атомов для макромолекулярной кристаллографии. Acta Кристаллогр. Д биол. Кристаллогр . 66 , 12–21 (2010).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 61.

    Adams, P.D. et al. PHENIX: комплексная система на основе Python для решения макромолекулярной структуры. Acta Кристаллогр. Д биол. Кристаллогр . 66 , 213–221 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 62.

    Александров А.И., Милени М., Чиен Э.Ю., Хэнсон М.А. и Стивенс Р.К. Микромасштабный флуоресцентный анализ термостабильности мембранных белков. Структура 16 , 351–359 (2008).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 63.

    Depreux, P. et al. Синтез и взаимосвязь между структурой и активностью новых нафталиновых и биоизостерических родственных амидных производных в качестве лигандов рецептора мелатонина. Дж.Мед. Хим . 37 , 3231–3239 (1994).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 64.

    Yous, S. et al. Новые нафталиновые лиганды с высоким сродством к рецептору мелатонина. J. Med. Хим . 35 , 1484–1486 (1992).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 65.

    Ломизе М. А., Погожева И. Д., Джу Х., Мосберг Х. И.& Lomize, AL База данных OPM и веб-сервер PPM: ресурсы для позиционирования белков в мембранах. Рез. нуклеиновых кислот . 40 , Д370–Д376 (2012).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 66.

    Berman, H.M. et al. Банк данных о белках. Рез. нуклеиновых кислот . 28 , 235–242 (2000).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 67.

    Kabsch, W. & Sander, C. Словарь вторичной структуры белков: распознавание образов водородных связей и геометрических элементов. Биополимеры 22 , 2577–2637 (1983).

    КАС Google Scholar

  • 68.

    Cock, P. J. et al. Biopython: бесплатные инструменты Python для вычислительной молекулярной биологии и биоинформатики. Биоинформатика 25 , 1422–1423 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 69.

    Henikoff, S. & Henikoff, JG. Оценка эффективности матриц замещения аминокислот. Белки 17 , 49–61 (1993).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 70.

    Крог А., Ларссон Б., фон Хейне Г. и Зоннхаммер Э. Л. Прогнозирование топологии трансмембранных белков с помощью скрытой марковской модели: приложение к полным геномам. Дж. Мол. Биол . 305 , 567–580 (2001).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 71.

    Senes, A., Gerstein, M. & Engelman, D.M. Статистический анализ паттернов аминокислот в трансмембранных спиралях: мотив GxxxG встречается часто и в ассоциации с β-разветвленными остатками в соседних положениях. Дж. Мол. Биол . 296 , 921–936 (2000).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 72.

    О’Бойл, Н.М. и др. Open Babel: открытый химический набор инструментов. Ж. Хеминформ . 3 , 33 (2011).

    ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 73.

    Козликова Б. и др. CAVER Analyst 1.0: графический инструмент для интерактивной визуализации и анализа туннелей и каналов в белковых структурах. Биоинформатика 30 , 2684–2685 (2014).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 74.

    Schrödinger, LLC. Система молекулярной графики PyMOL, версия 1.8 (2015 г.).

  • 75.

    Абагян Р., Тотров М. и Кузнецов Д. ICM—Новый метод моделирования и дизайна белков: приложения для стыковки и предсказания структуры по искаженной нативной конформации. Дж. Вычисл. Хим . 15 , 488–506 (1994).

    КАС Google Scholar

  • 76.

    Халгрен, Т. А. Мерк Молекулярное силовое поле.I. Основа, форма, объем, параметризация и производительность MMFF94. Дж. Вычисл. Хим . 17 , 490–519 (1996).

    КАС Google Scholar

  • 77.

    Zhang, H. et al. Структурная основа селективности и разнообразия рецепторов ангиотензина II. Природа 544 , 327–332 (2017).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 78.

    Джо, С., Ким, Т., Айер, В. Г. и Им, В. CHARMM-GUI: графический веб-интерфейс пользователя для CHARMM. Дж. Вычисл. Хим . 29 , 1859–1865 (2008).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 79.

    Liu, W. et al. Серийная фемтосекундная кристаллография рецепторов, связанных с G-белком. Наука 342 , 1521–1524 (2013).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 80.

    Vanommeslaeghe, K. et al. Общее силовое поле CHARMM: силовое поле для лекарствоподобных молекул, совместимое с полностью атомными аддитивными биологическими силовыми полями CHARMM. Дж. Вычисл. Хим . 31 , 671–690 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • Детали гена мыши Mt1 MGI — MGI:97171

    854-090 (+)
    Штамм Идентификатор модели гена Тип функции Координаты Избранные штаммы
    C57BL/6J MGI_C57BL6J_97171 белок, кодирующий ген Хр8:944-945 (+)
    129С1/СвИМЖ MGP_129S1SvImJ_G0033957 белок, кодирующий ген Хр8:95580879-95582115 (+)
    А/Дж MGP_AJ_G0033940 белок, кодирующий ген Хр8:425-

    661 (+)
    АКР/Дж MGP_AKRJ_G0033866 белок, кодирующий ген Хр8:94381327-94382563 (+)
    БАЛБ/cJ MGP_BALBcJ_G0033932 белок, кодирующий ген Хр8:
    C3H/HeJ MGP_C3HHeJ_G0033642 белок, кодирующий ген Хр8:95083243-95084479 (+)
    C57BL/6NJ MGP_C57BL6NJ_G0034453 белок, кодирующий ген Хр8:9

    69-9

    05 (+)

    КАРОЛИ/EiJ MGP_CAROLIEiJ_G0031394 белок, кодирующий ген Хр8:85668422-85669644 (+)
    КАСТ/EiJ MGP_CASTEiJ_G0032974 белок, кодирующий ген Хр8:94674813-94676049 (+)
    ЦБА/Дж MGP_CBAJ_G0033618 белок, кодирующий ген Хр8:102365663-102366899 (+)
    ДБА/2J MGP_DBA2J_G0033772 белок, кодирующий ген Хр8:369-605 (+)
    ФВБ/Нью-Джерси MGP_FVBNJ_G0033719 белок, кодирующий ген Хр8:402-

    638 (+)

    ЛП/Дж MGP_LPJ_G0033864 белок, кодирующий ген Хр8:95732337-95733573 (+)
    НОД/ШилтДж MGP_NODShiLtJ_G0033761 белок, кодирующий ген Хр8:104665611-104666847 (+)
    NZO/HlLtJ MGP_NZOHlLtJ_G0034471 белок, кодирующий ген Хр8:94538783-94540019 (+)
    PWK/PhJ MGP_PWKPhJ_G0032676 белок, кодирующий ген Хр8:

    731-967 (+)

    СПРЕТ/EiJ MGP_SPRETEiJ_G0032513 белок, кодирующий ген Хр8:93363766-93365003 (+)
    WSB/EiJ MGP_WSBEiJ_G0033086 белок, кодирующий ген Хр8:95056712-95057948 (+)

    Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка браузера на прием файлов cookie

    Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

    Сборка

    SNX27-ретромера рециркулирует MT1-MMP в инвадоподии и способствует метастазированию рака молочной железы | Журнал клеточной биологии

    Ретромер, эволюционно хорошо законсервированный комплекс, играет жизненно важную роль в сортировке и переработке различных трансмембранных грузов (Seaman et al., 1997; Берд и Каллен, 2014 г.; Каллен и Стейнберг, 2018). У дрожжей было обнаружено, что он рециркулирует Vps10, сортирующий рецептор для вакуолярной карбоксипептидазы Y, из эндосом в TGN (Seaman et al., 1998; Arighi et al., 2004; Seaman, 2004; Johannes and Popoff, 2008). Ретромер представляет собой гетеромерный белковый комплекс, состоящий из субъединиц вакуолярной сортировки белков (Vps), то есть Vps35, Vps26 и Vps29, которые образуют ядро. Тример не может рекрутироваться на эндосомальной мембране сам по себе, что является необходимым условием для его активности по извлечению грузов.Показано, что для достижения этого основные компоненты ретромера связаны с малой ГТФазой Rab7A и некоторыми членами семейства сортирующих нексинов (SNX) (Gallon and Cullen, 2015; Rojas et al., 2007; Cullen and Korswagen, 2011; Seaman). et al., 2009, 1998; Rojas et al., 2008; Harrison et al., 2014; Wassmer et al., 2009). Опосредованная ретромерами рециркуляция грузов имеет решающее значение для функционирования лизосом, поглощения питательных веществ и развития крыльев, поддержания апикальной полярности и функций нейронов (Burd and Cullen, 2014; Seaman et al., 1997; Цуй и др., 2019; Вардараджан и др., 2012; Хартеринк и др., 2011). Таким образом, нарушение ретромера связано с такими патологиями, как метаболическая миопатия, нейродегенеративные расстройства и др. (Wang, Bellen, 2015; Small, Petsko, 2015). Retromer также взаимодействует с WASH (белок синдрома Wiskott-Aldrich и гомолог Scar), эндосомальным актиновым ядром, чтобы облегчить сортировку грузов (Harbour et al. , 2010; Derivery et al., 2009; McGough et al., 2014). В настоящее время хорошо известно, что у многоклеточных животных ретромер играет центральную роль в рециркуляции различных грузов плазматической мембраной (Seaman et al., 2013; Чемберленд и Риттер, 2017 г.; Берд и Каллен, 2014). Эта расширенная функция зависит от его ассоциации с WASH и SNX27, членом семейства SNX, содержащим домен PDZ (PSD95, Dlg1 и zo-1). Транспортер глюкозы (GLUT1), β-адренергический рецептор (β-AR) и гормон рецептора паращитовидной железы входят в число хорошо изученных грузов, которые направляются к плазматической мембране ретромером и связанным с ним SNX27 (Steinberg et al., 2013; Temkin). et al., 2011; Lauffer et al., 2010; McGarvey et al., 2016).Потеря SNX27 или тримера ретромера приводила к неправильной сортировке и лизосомной деградации этих грузов. Темкин и др. (2011) показали, что SNX27 ассоциируется с грузом и опосредует его проникновение в декорированные ретромерами канальцы, тем самым давая новое понимание эндосомальной сортировки с помощью SNX27 и ретромера. Было обнаружено множество грузов, содержащих PDZ-связывающий мотив в их цитоплазматическом хвосте. Этот мотив необходим для распознавания этих грузов SNX27 (Steinberg et al., 2013; Lunn et al., 2007; Галлон и др., 2014). Лауфер и др. (2010) показали, что мутация одного консервативного остатка His в PDZ-домене SNX27 значительно снижает рециркуляцию β2-AR, который имеет PDZ-лиганд в своем цитоплазматическом хвосте. Таким образом, эти исследования установили роль белка SNX27 в отборе грузов и в качестве адаптера грузов.

    В настоящем исследовании мы исследуем механизм сортировки и рециркуляции MT1-MMP и MT2-MMP, распространенных протеаз мембранного типа в клеточной линии метастатического рака молочной железы.Мы предположили, что ретромер может способствовать рециркуляции этих МТ-ММР, придающих клеткам опухоли молочной железы способность к деградации ВКМ. Ретромер предпочтительно перерабатывал MT1-MMP на клеточную поверхность. Кроме того, среди ретромер-ассоциированных SNX было обнаружено, что SNX27 помогает ретромеру рециклировать протеазы. Возмущение либо ретромера, либо SNX27 аннулировало активность деградации ECM раковых клеток. Механизм, регулирующий сортировку протеаз сборкой ретромер-SNX27, изучается с помощью микроскопии и биохимических анализов.Наконец, последствия наших наблюдений in vivo были проверены на модели ксенотрансплантата метастатического рака молочной железы.

    SMA-J-P-H-ST-MT1 — разъем SMA 50 Ом, крепление смешанной технологии

    Корпоративная штаб-квартира Samtec в Нью-Олбани, штат Индиана, в самом сердце Силиконовых прерий, в 2017 году была значительно расширена. Это включало полную реконструкцию вестибюля. Первоначальный вестибюль был небольшим, с несколькими стульями, что отражало образ мышления компании в ее прежние времена…

    Производительность. Совместимость. Улучшенный SWAP-C. Эти тенденции в дизайне меняют представление о встраиваемых системах военного/авиационного назначения и защищенных системах для пользователей, поставщиков, генеральных подрядчиков и т.д. Консорциум SOSA является одним из многих органов по стандартизации, занимающихся этими вопросами. Новый технический стандарт SOSA 1….

    Новый год начался с выпуска крупного нового инструмента для поиска высокоскоростных межплатных продуктов.Мы также обновили несколько других инструментов и выпустили несколько солидных обновлений контента для веб-сайта. Вот основные обновления Samtec.com за январь 2022 года. Абсолютно новый…

    Еще в августе 2021 года мы писали о выпуске совершенно новой системы профилей на Samtec. com. Эта система позволяет пользователям управлять различными персонализированными настройками, которые улучшают взаимодействие с пользователем на всем веб-сайте.Для начала мы добавили такие вещи, как настройки доставки, адрес…

    .

    Что общего у этих сериалов: «История игрушек», «Борн», «Миссия невыполнима», «Человек-паук» и «Крестный отец»? Это все фильмы, в которых, по мнению многих людей, продолжение было так же хорошо или даже лучше оригинала. С чем это связано…

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.