Mt1: Система SpRecord MT1

Philips Wireless sound system MT1

К сожалению, этот продукт больше не доступен

Если вы имеете право на льготы по НДС для медицинских устройств, вы можете воспользоваться ими при покупке этого продукта. НДС будет вычтен из цены, указанной выше. Подробную информацию см. в корзине.

Philips Wireless sound system MT1

К сожалению, этот продукт больше не доступен

Если вы имеете право на льготы по НДС для медицинских устройств, вы можете воспользоваться ими при покупке этого продукта. НДС будет вычтен из цены, указанной выше. Подробную информацию см. в корзине.

Philips Wireless sound system MT1

Показать все Показать меньше

Показать все Показать меньше

Предлагаемые продукты

Недавно просмотренные продукты

{{{sitetextsObj.prominentRating}}}

написать отзыв

{{{sitetextsObj.totalReview}}} {{{sitetextsObj.recommendPercentage}}}

{{#each ratingBreakdown}}
• {{ratingValue}} Только отзывы с оценкой {{ratingValue}} зв.
{{/each}}

написать отзыв

{{#each userReviews}}

• {{this.UserNickname}} {{date this.SubmissionTime ../this.dateFormat}}

  {{#if this.Badges}} {{#if this.Badges.incentivizedReview}}

  Часть продвижения Этот рецензент получил вознаграждение за написание этого обзора. Вознаграждение может быть купоном, образцом продукта, билетом на участие в розыгрыше, баллами лояльности или иным ценным призом, выдаваемым за написание обзора на этот продукт.

  {{/if}} {{#if this.Badges.Expert}}

  Мнение эксперта Этот отзыв был написан экспертом индустрии после тестирования продукта, предоставленного Philips

  {{/if}} {{/if}}

  {{this.Title}}

  {{this.ReviewText}}

  {{#if this.IsRecommended}}

  Да, я рекомендую этот продукт

  {{/if}}
{{/each}}

{{#iff Gender ‘and’ Gender.Value}} {{#iff Gender. Value ‘eq’ ‘Male’}}
• мужчина
{{/iff}} {{#iff Gender.Value ‘eq’ ‘Female’}}
• Женщина
{{/iff}} {{/iff}} {{#iff Age ‘and’ Age.ValueLabel}}
• Возраст  {{Age.ValueLabel}}
{{/iff}} {{#iff HowManyPeopleLiveInYourHousehold ‘and’ HowManyPeopleLiveInYourHousehold.ValueLabel}}
• {{{replaceString ‘Членов семьи: {number}’ ‘{number}’ HowManyPeopleLiveInYourHousehold.ValueLabel}}}
{{/iff}}
• {{{replaceString ‘Голосов: {number}’ ‘{number}’ ../TotalFeedbackCount}}}

Проверенный покупатель

Часть продвижения Этот рецензент получил вознаграждение за написание этого обзора. Вознаграждение может быть купоном, образцом продукта, билетом на участие в розыгрыше, баллами лояльности или иным ценным призом, выдаваемым за написание обзора на этот продукт.

Мнение эксперта Этот отзыв был написан экспертом индустрии после тестирования продукта, предоставленного Philips

{{this.Title}}

{{this.ReviewText}}

Да, я рекомендую этот продукт

Достоинства:

{{Value}}

Недостатки:

{{Value}}

{{#each Videos}} {{#if VideoId}}
• {{#if VideoThumbnailUrl}} {{else}} {{/if}}
{{/if}} {{/each}} {{#each Photos}} {{#iff Sizes ‘and’ Sizes.normal}} {{#if Sizes. normal.Url}}
{{/if}} {{/iff}} {{/each}}

{{{replaceString ‘Оригинальная запись на {domain}’ ‘{domain}’ SyndicationSource.Name}}}

Ответ от Philips

{{Response}}

Был ли этот отзыв полезен? Да / Нет

Да • {{TotalPositiveFeedbackCount}} Нет • {{TotalNegativeFeedbackCount}}

Вы действительно хотите сообщить о нарушении правил этим пользователем? Сообщить / Отмена

Наш сайт лучше всего просматривать с помощью последних версий Microsoft Edge, Google Chrome или Firefox.

Viofo MT1 | Автогир Москва

Комплектация

Описание

Двухканальная запись в разрешении Full HD 1080P

В MT1 реализована поддержка одновременной двухканальной записи в разрешении Full HD 1080P/30 кадров в секунду с 170 градусным широкоугольным углом. Данная особенность позволит не упустить важные события, которые могут наступить как спереди, так и сзади мотоцикла.

Качественная съёмка ночью

Благодаря двухканальному датчику изображения Sony Starvis IMX335, VIOFO MT1 ведёт более качественную ночную съёмку в отличие от других моделей датчиков изображений. Данный датчик позволяет достичь более четкого и светлого изображения в тёмное время суток.

Пульт дистанционного управления

Установите пульт дистанционного управления в любое удобное для вас место на мотоцикле и сможете блокировать от перезаписи важные для вас видеофайлы одним нажатием кнопки, а также включать или отключать WIFI. Пульт лучше всего устанавливать рядом с приборной панелью, так как в нем встроен микрофон, осуществляющий аудиозапись.

WIFI и GPS в VIOFO MT1

Встроенный модуль WIFI предназначен для настройки видеорегистратора через приложение VIOFO (Android и IOS), а также для просмотра и скачивания отснятого видео, а модуль GPS записывает данные о скорости и маршруте, а также синхронизирует время со спутниками.

G-Sensor и цикличная запись

Цикличная запись предназначена для перезаписи старых видеофайлов при заполнении карты памяти, а в случае аварии или сильной встряске G-Sensor моментально заблокирует записанный материал и защитит видеофайл от перезаписи.

Суперконденсатор

В VIOFO MT1 встроен качественный суперконденсатор, который позволяет использовать видеорегистратор даже в суровом климате и ему не страшны высокие или низкие температуры, в отличии от аккумуляторов.

Автоматическое включение и выключение

В кабеле питания данного мотоциклетного видеорегистратора уже встроена функция ACC, поэтому при запуске двигателя он будет автоматически включаться, а при остановке – выключаться так же автоматически.

Прочность и водостойкость – IP66

Мотоциклетный видеорегистратор VIOFO MT1 имеет эффективную защиту класса IP66 от пыли и воды. Данный видеорегистратор для мотоцикла можно использовать в любых погодных условиях.

Mt1 металлотионеин 1 [Mus musculus (домовая мышь)] — ген

границ | Металлотионеин 1: новый взгляд на воспалительные заболевания

Введение

Металлотионеин (МТ) представляет собой связывающий металл белок с низкой молекулярной массой и высоким содержанием цистеина, обнаруженный у всех эукариот (1–3).Ген MT человека находится в области q13 хромосомы 16, тогда как ген MT мыши существует в хромосоме 8. MT можно условно разделить на четыре подсемейства у людей, обозначаемых как MT1, MT2 (также известный как MT2A). , МТ3 и МТ4. Гены MT1 имеют 18 изоформ, в том числе 10 функциональных генов ( MT1A, MT1B, MT1E, MT1F, MT1G1, MT1G2, MT1H , MT1HL1 , MT1M и MT1X ) и 8 псевдогенов (MT1CP, MT1DP, MT1JP , MT1L, MT1LP, MT1XP1, MT1P3 и MT1P1) . Изоформы псевдогена MT2P1 и MTL3P соответственно обнаружены в MT2 и MT3 (3-5). МТ1 и МТ2 повсеместно экспрессируются почти во всех органах, особенно в почках, печени, кишечнике и поджелудочной железе. МТ3 присутствует в различных органах, включая мозг, сердце, сетчатку, почки, молочные железы, предстательную железу, мочевой пузырь и репродуктивные органы, тогда как МТ4 обнаруживается преимущественно в многослойном плоском эпителии (6). В отличие от MT человека, MT мыши имеет только один функциональный ген для кодирования каждой изоформы (MT1, MT2, MT3 и MT4).МТ играют важную роль в регулировании гомеостаза металлов и контроле физиологической токсичности тяжелых металлов, повреждении ДНК и окислительном стрессе (7–9). С тех пор MTs стали множественными эффекторами, участвующими в регуляции иммунного гомеостаза (10-12). Накопление экспериментальных данных исследований с МТ-дефицитными мышами или образцами человека продемонстрировало критическую иммунорегуляторную роль изоформ МТ при раке, инфекционных заболеваниях, заболеваниях центральной нервной системы, аутоиммунных заболеваниях и воспалительных заболеваниях кишечника. Примечательно, что MT1 широко экспрессируется почти в каждом органе для поддержания гомеостаза. Поэтому наиболее интенсивно он исследуется в последние десятилетия (4, 7, 10, 13–21).

В физиологических условиях МТ1 участвует в регулировании стабильного состояния металлов, облегчении отравления тяжелыми металлами и защите организма от окислительного стресса, воспаления и других повреждений клеток, вызванных реакцией на стресс (3). Иммунорегуляторная роль MT1 при некоторых воспалительных заболеваниях, возникающих в результате аутоиммунных, инфекционных и воспалительных заболеваний кишечника, наблюдалась при патологических состояниях.Выяснение иммунорегуляторных функций и механизмов MT1 при воспалительных заболеваниях обеспечит мощную мишень для иммунотерапии этих заболеваний. В этом обзоре мы подчеркнем иммуномодулирующую роль МТ1 при воспалительных заболеваниях, на которую изначально не обращали внимания. Сначала мы обобщим ландшафт экспрессии MT1, который запускают различные эффекторы. Затем мы сосредоточимся на важных клеточных мишенях МТ1, таких как антигенпрезентирующие клетки (АРС), Т-клетки и базофилы. Мы также обсудим ключевые молекулярные сигнальные пути, опосредованные MT1.Наконец, мы суммируем новые иммунорегуляторные эффекты МТ1 при различных воспалительных заболеваниях.

Индукторы МТ1

Являясь переносчиком металлов и антиоксидантным белком, МТ1 осуществляет детоксикацию металлов в организме для поддержания физиологического баланса элементов и предотвращения повреждения органов, вызванного переизбытком металлов. Многие факторы, такие как тяжелые металлы, антиоксиданты, алкилирующие агенты, глюкокортикоиды, цитокины и липополисахариды, могут запускать экспрессию MT1, вызывая ряд иммуномодулирующих эффектов.

Металлы/антиоксиданты

Хотя регуляция экспрессии МТ ионами металлов описана в нескольких обзорах, индукция МТ1 ионами металлов еще не была систематически обобщена. Цинк (Zn) представляет собой переходный металл в живых организмах в качестве основного физиологического индуктора, идентифицированного как важнейший индуктор MT1. Предыдущие исследования показали, что обработанные ZnCl ₂ дендритные клетки костного мозга (BMDC) и DC моноцитов человека (moDC) показали повышенную экспрессию MT1 на клеточной поверхности.Связанный с мембраной МТ1, присутствующий на BMDC, обработанных ZnCl ₂ , может индуцировать наивные Т-клетки к дифференцировке в регуляторные Т-лимфоциты P3 ⁺ (FoxP3 ⁺ ) за счет снижения уровня костимулирующей молекулы CD86 и основного класса гистосовместимости II. (MHC-II) и за счет увеличения продукции противовоспалительного цитокина интерлейкина (IL)-10 и толерогенного маркера DC, подобного иммуноглобулину, как транскрипт 3 (ILT3). Напротив, дефицит MT1 в ДК, обработанных хлоридом цинка (ZnCl ₂ ), был неспособен индуцировать регуляторный фенотип в Т-клетках и не способствовал пролиферации FoxP3 ⁺ Т-клеток.Кроме того, добавление сульфата цинка (ZnSO ₄ ) может индуцировать толерогенность в ДК за счет увеличения экспрессии лиганда запрограммированной смерти 2 (PDL2), кластера дифференцировки 103 (CD103) и фермента индоламин-2,3-диоксигеназы, все из которых участвуют в дифференцировке регуляторных Т (Treg) клеток (22). Эти данные указывают на то, что MT1 может программировать фенотип и функцию Zn-обработанных DC для проявления толерогенности (22, 23).

Охратоксин А — это микотоксин, содержащийся в различных продуктах питания, который вызывает окислительный стресс и повреждение ДНК.Добавка ZnSO ₄ значительно повышает экспрессию MT1, что может защитить от охратоксина А-индуцированного окислительного повреждения в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека (HepG2) (24). Связь между Zn и MT1 была дополнительно подтверждена экспериментами in vivo , которые обнаружили, что потребление Zn с пищей увеличивает экспрессию гена MT1 в почках крыс (25). Было продемонстрировано, что индуцированная цинком транскрипция MT1 зависит от активации металлорегуляторного фактора транскрипции 1 (MTF1), что может быть связано с многочисленными сайтами связывания MTF1 в 5′-регуляторных областях гена MT1 (26, 27).В свою очередь, MT1 необходим для связывания Zn с целью регулирования различных клеточных функций, таких как апоптоз, экспрессия генов, дифференцировка и пролиферация.

В дополнение к Zn, медь (Cu), (мышьяк) As, хром (Cr) и кадмий (Cd), а также фенольный антиоксидант трет-бутилгидрохинон (tBHQ) могут индуцировать экспрессию MT1. Клеточная линия гепатомы мыши Hepa1c1c7 очень чувствительна к ионам токсичных металлов. Когда клетки Hepa1c1c7 подвергались воздействию металлов, как указано выше, было обнаружено, что MT1 сильно экспрессируется в присутствии Cu, As, Cr, Cd или фенольного антиоксиданта tBHQ (28).Как обсуждалось ранее, экспрессия MT1 придает высокую способность связывать эти ионы тяжелых металлов 90–119 in vivo 90–120 и 90–119 in vitro 90–120, тем самым инициируя процесс детоксикации (29).

Воспалительные факторы

Воспалительные реакции в острой фазе могут индуцировать экспрессию MT1. Было продемонстрировано, что бактериальный эндотоксин-липополисахарид (ЛПС) оказывает острое индукционное действие на экспрессию МТ1 в ряде тканей, включая печень, сердце, почки и мозг. Однако индукция MT1 под действием LPS происходит быстро, но непродолжительно и изменяет метаболизм цинка, указывая на то, что MT1 является жизненно важным компонентом острой фазы воспаления (1, 30, 31). Следует отметить, что этот эффект усиления проявляется в первую очередь у ЛПС-чувствительной линии мышей CD1, а не у ЛПС-резистентной линии мышей C3H/HeJ (32). Кроме того, острые воспалительные цитокины и двухцепочечная РНК (poly I:C) также эффективно индуцируют экспрессию MT1 в печени. Рекомбинантные цитокины IL-1α, IL-1β и гамма-интерферон (IFN-γ) могут эффективно индуцировать экспрессию MT1 в яичниках, матке и печени мышей CD-1, чувствительных к ЛПС, тогда как IL-6 и фактор некроза опухоли альфа ( TNF-α) были эффективны только в печени (32).TNF-α также является мощным индуктором экспрессии MT1 в легких и сердце, но IL-6 не зависит от индукции MT1 в обоих органах (33).

Хотя молекулярный механизм индукции MT1 при остром воспалении не совсем понятен, внутриклеточные вторичные мессенджеры потенциально могут объяснить генерацию MT1. ДК, стимулированные LPS, имели более низкий внутриклеточный свободный цинк, что увеличивало экспрессию главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II), тогда как избыточная экспрессия транспортера цинка Zip6 могла обратить это вспять (22, 34). Добавление цинка может нарушать поверхностную экспрессию MHC-II на DC и подавлять экспрессию провоспалительных цитокинов интерлейкина (IL)-1β, IL-6, IL-12 и TNF-α (22). Данные подтверждают гипотезу о том, что экспрессия MT1, индуцированная факторами острого воспаления, может зависеть от транспортера цинка 6 (Zip6), изменяющего внутриклеточный гомеостаз цинка.

В дополнение к внутриклеточной передаче сигналов цинка, множественные промоторные элементы, такие как белки-преобразователи сигнала и активаторы транскрипции (STAT), главный фактор поздней транскрипции/антиоксидантный ответный элемент (MLTF/ARE), глюкокортикоид-чувствительный элемент (GRE1), MTF1 и белок специфичности 1 (SP1) может быть вовлечен в экспрессию гена MT1, индуцированную воспалительным фактором (35, 36).Введение LPS может способствовать экспрессии MT1, зависимой от IL-6, за счет связывания STAT1 с промотором MT1 (35). Точно так же STAT1 и STAT3 могут связываться с промотором MT1 для инициации индуцированной IL-6 экспрессии MT1 и MT2 в ответ на инфекцию вирусом гриппа (36). Активация сигнальных путей STAT3 и STAT5 определяет уровни экспрессии MT1 и MT2 в макрофагах, инфицированных Histoplasma capsulatum-, и этот процесс также участвует в импорте Zn, участвующем в регуляции Zip2 (37).Хотя гены Zip содержат сайты связывания STAT (3), неясно, влияет ли передача сигналов STAT3 и STAT5 непосредственно на экспрессию Zip2 в этих клетках. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что воспалительные факторы могут активировать несколько сигнальных путей для управления экспрессией MT1, но внутриклеточная среда цинка может существовать независимо или координироваться с другими внутриклеточными сигналами.

Иммуносупрессивные факторы

Дексаметазон, широко назначаемый иммунодепрессантный кортикостероид, был идентифицирован как критический индуктор МТ1.Лечение дексаметазоном может повышать уровни мРНК MT1 в различных типах клеток, включая DC, клетки HeLa и фибробласты почек детенышей хомячков (клетки BHK), и этот эффект может быть дополнительно усилен добавками Zn (23, 38). Более ранние исследования показали, что гены MT1 и MT2 мыши и гены MT2 человека содержат энхансерные глюкокортикоидные ответные элементы (GRE). Глюкокортикоиды, такие как дексаметазон, могут индуцировать экспрессию MT1 и MT2 90–119 через 90–120 GRE (38–41). У людей глюкокортикоиды значительно повышают экспрессию MT2A по сравнению с изоформами MT1 (38, 39).

Экспрессия MT1, индуцированная дексаметазоном, придает толерогенный фенотип DC. Предыдущее исследование показало, что ДК, обработанные дексаметазоном, демонстрируют более низкую экспрессию CD86, MHC-II и индуцированной глюкокортикоидами лейциновой молнии (GILZ) на клеточной поверхности и более высокие уровни IL-10 (23). В отличие от ДК, обработанных Zncl ₂ , уровни общего белка МТ1 можно определить в ДК, обработанных дексаметазоном, но не на клеточной мембране. Хотя добавление МТ1 в активированные Т-клетки было способно увеличить процент Т-клеток FoxP3 ⁺ , ингибирование МТ1 только снижает долю Т-клеток FoxP3 ⁺ , индуцированных ДК, обработанными Zncl ₂ , но не ДК, обработанными дексаметазоном. (23).Эти данные указывают на то, что индуцированная дексаметазоном экспрессия МТ может предпочтительно служить маркером толерогенных ДК, но не является существенной для функции толерогенных ДК. Вопрос о том, определяются ли толерогенные свойства ДК, приводимые в действие МТ1, перераспределением цинка или прямым взаимодействием с другими белками на клеточной мембране, остается без ответа.

Реагирующие клетки

Антигенпрезентирующие клетки

Антигенпрезентирующие клетки (АПК), такие как дендритные клетки (ДК) и макрофаги, служат связующим звеном между активацией врожденного и адаптивного иммунитета и играют решающую роль в управлении Т-клетками иммунитет (42).Функциональная дисрегуляция APC может инициировать различные иммунные заболевания (43). Предыдущие исследования показали, что MT1 обладает некоторыми иммунодепрессивными свойствами по отношению к DC (рис. 1). ДК, экспрессирующие IL-10, показали высокие уровни МТ1, который необходим для индукции фенотипа регуляторных Т-клеток и стимулирования пролиферации Т-клеток Foxp3 ⁺ . Повышенная экспрессия МТ1 в ДК, экспрессирующих ИЛ-10, зависит от стимуляции дексаметазоном или ZnCl ₂ , тогда как повышенная экспрессия МТ1 на мембране ДК сильно зависит от стимуляции ZnCl ₂ , но не от стимуляции дексаметазоном.Более того, обработанные ZnCl ₂ DC экспрессируют MT1 на клеточной поверхности, что преимущественно индуцирует фенотип Treg-клеток (23). Хотя потенциальный механизм, лежащий в основе этого открытия, еще не полностью выяснен, предполагается, что гистоновая деацетилаза Sirt1 участвует в деградации FoxP3 в Treg. Однако присутствие Zn может обратить вспять опосредованную Sirt1 деградацию FoxP3 в Treg (44). Т.о., по крайней мере, один возможный механизм состоит в том, что MT1 на поверхности DCs отдает Zn Treg, что, в свою очередь, ингибирует вызванную Sirt1 деградацию FoxP3 и поддерживает фенотип Treg.Поскольку FoxP3 ⁺ Tregs проявляют функции толерантности, которые играют решающую роль в контроле воспалительных реакций (45), необходимы дальнейшие исследования для определения точного механизма, с помощью которого экспрессирующие MT1 DCs модулируют FoxP3 ⁺ Tregs, и для оценки роли MT1. экспрессия DCs при воспалительных заболеваниях или аутоиммунных заболеваниях.

Рисунок 1 МТ1 влияет на дифференцировку и функцию иммунных клеток. (1) МТ1, экспрессируемый на клеточной мембране ДК, экспрессирующих ИЛ-10, может ослаблять вызванную Sirt1 деградацию FoxP3 и способствовать пролиферации Т-клеток FoxP3 ⁺ , а активация МТ1 во время этого биологического процесса сильно зависит от передачи сигналов ZnCl ₂ .(2) Высокий уровень МТ1 в макрофагах, индуцированных ЛПС, может способствовать воспалению, тогда как повышенный уровень МТ1 в макрофагах, индуцированных ГМ-КСФ, способствует антимикробной активности, ингибируя лабильный Zn ²⁺ и усиливая окислительный взрыв. (3) МТ1 положительно регулирует дифференцировку Т-клеток CD4 ⁺ в направлении Treg и отрицательно модулирует дифференцировку Т-клеток CD4 ⁺ в направлении Tr1 и Th27. (4) MT1 способствует выработке IL-4, полученного из базофилов, индуцированных FcεRI, путем ограничения свободного Zn ²⁺ , который активирует передачу сигналов CaN/NFAT.

Помимо своей роли АПК, макрофаги выполняют множество других функций в борьбе с микробными инвазиями (37, 46). ЛПС стимулирует макрофаги к продукции большого количества провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-β и IL-6, ответственных за воспалительное повреждение и защиту от инфекции. MT1- и MT2-дефицитные макрофаги ослабляют экспрессию LPS-индуцированных воспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-β и IL-6. Усиление действия МТ на индуцированные ЛПС воспалительные реакции в макрофагах напрямую связано с регуляцией активности ядерного фактора каппа-В (NF-κB).Недавний отчет показал, что MT1 и MT2 были существенно повышены в макрофагах, активированных гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), в зависимости от STAT3 и STAT5 во время инфекции H. capsulatum . GM-CSF также изменяет перераспределение Zn в макрофагах, инфицированных H. capsulatum , путем регуляции транспортеров. Интересно, что макрофаги, лишенные MT1 и MT2, восстанавливали выживаемость H. capsulatum , что сопровождалось лабильными уровнями Zn и ослаблением окислительных всплесков (37).Таким образом, в отсутствие MT1 и MT2 отсутствие связывания Zn в макрофагах снижает способность GM-CSF ингибировать рост H. capsulatum . В целом, эти результаты, по-видимому, подтверждают важность действия МТ1 и МТ2 на макрофаги для защиты от инфекции и воспаления через с участием нескольких сигнальных путей (рис. 1).

Т-клетки

Регуляторные Т-клетки I типа (Tr1) являются одной из субпопуляций супрессивных Т-клеток и, как было установлено, регулируют воспаление, реакцию «трансплантат против хозяина» и аутоиммунитет, продуцируя ИЛ-10 в ответ на ИЛ-10. 27 (47).IL-27 может индуцировать экспрессию MT1 в клетках Tr1 мыши и человека. Эндогенная активация MT1 с помощью IL-27 может подавлять дифференцировку клеток Tr1, вмешиваясь в активируемый IL-27 сигнальный путь, который включает блокаду рецептора IL-27 и ингибирование IL-10 и IL-21. Этот ингибирующий эффект MT1 на клетки Tr1 может быть дополнительно подтвержден с помощью мышей с нокаутом MT, дефицитных как по MT1, так и по MT2. Обработка IL-27 клеток Tr1 повышала экспрессию IL-10 и повышала экспрессию IL-27R и IL-21 у мышей с дефицитом МТ.Однако это отменяет фенотип клеток Tr1, что может быть компенсировано сверхэкспрессией либо MT1, либо MT2 (48). Таким образом, МТ негативно регулируют дифференцировку клеток Tr1. В отличие от клеток Tr1, MT1 является положительным регулятором естественной дифференцировки регуляторных Т-клеток (nTreg) (49). In vitro , МТ1 может стимулировать наивные Т-клетки к дифференцировке клеток nTreg. У мышей, получавших MT1, была более высокая доля клеток FoxP3 ⁺ Treg и более высокие уровни экспрессии FoxP3 и IL-10 в клетках Treg, что подтверждает положительное регулирующее влияние MT1 на клетки nTreg (50) (рис. 1).

Примечательно, что МТ1 в высокой степени экспрессируется в клетках Т-хелперов 17 (Th27), но играет отрицательную регуляторную роль в клетках Th27 (50). MT1 может подавлять дифференцировку клеток Th27 и ингибировать экспрессию генов, связанных с Th27, таких как IL-17A и IL-17F , in vitro (рис. 1). Однако MT1 не влиял на пролиферацию и апоптоз клеток Th27 в условиях искажения Th27 (46). Эти результаты демонстрируют, что MT1 может регулировать программы дифференцировки Т-клеток с помощью различных потенциальных механизмов (рис. 1).

Базофилы

Хотя базофилы составляют <1% лейкоцитов периферической крови, они играют важную иммунорегуляторную роль при аллергическом воспалении, высвобождая цитокины Th3 [IL-4 и тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP)] и экспрессируя на клеточной поверхности высоко- аффинный рецептор IgE (FcεRI) (51, 52). Недавние исследования продемонстрировали существенную иммунорегуляторную функцию MT1 в базофилах (рис. 1). Как показали IgE-стимулированные базофилы, активация либо базофилов, происходящих из костного мозга (BMBA), либо первичных базофилов в ответ на стимуляцию FcεRI может эффективно индуцировать экспрессию MT1 (53).Несмотря на то, что MT1 может способствовать синтезу IL-4 в базофилах при стимуляции FcεRI, он не влияет на развитие базофилов. Напротив, базофилы с дефицитом MT1 показали низкие уровни экспрессии IL-4 после стимуляции FcεRI. Роль усиления MT1 в базофилах требует нового молекулярного механизма, который включает поддержание внутриклеточных уровней Zn для регуляции активности кальцинейрина и передачи сигналов ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) (53). Эти результаты показывают, что MT1 может быть ценной терапевтической мишенью для базофильно-опосредованных иммунных ответов и аллергического воспаления.

Основные регуляторные механизмы MT1

MT1 нарушает сигнальный путь STAT

Функции факторов транскрипции STAT1 и STAT3 жестко регулируются, и как активация, так и инактивация функции приводят к возникновению иммунных заболеваний (54, 55). Было показано, что МТ играют роль в регуляции передачи сигналов STAT1 и STAT3 (рис. 2). Ингибирование передачи сигналов MT1 или MT2 в клетках Tr1 приводило к гиперфосфорилированию STAT1 и STAT3 и продукции IL-10, что указывает на то, что MT1 и MT2 являются отрицательными регуляторами передачи сигналов STAT1 и STAT3. Напротив, сверхэкспрессия либо STAT1, либо STAT3 может обратить вспять супрессорную роль MT1 и MT2 в клетках Tr1. Более того, MT1 и MT2 могут предотвращать дифференцировку Tr1 и в дальнейшем потенциально конкурировать с позитивными регуляторами IL-10 за достижение его ингибирующего эффекта. Таким образом, активация оси MT1/MT2-STAT1/3 может формировать кинетический баланс для контроля продукции IL-10 в клетках Tr1 (48).

Рисунок 2 Модулированные сигнальные пути MT1. (1) MT1 нарушает фосфорилирование STAT1/3, предотвращая дифференцировку клеток Tr1, продуцирующих IL-10.MT1 также негативно регулирует клетки Th27, ингибируя фосфорилирование STAT3. (2) MT1 может положительно модулировать сигнальный путь NF-kB путем усиления активности NF-kB p50/P65, способствуя миграции, инвазии и устойчивости опухолевых клеток к апоптозу. Напротив, MT1 может также ослаблять онкогенез, негативно регулируя TNF-α-индуцированную деградацию IkBα. Этой биологической активности может способствовать опосредованное МТ1 ингибирование свободного Zn ²⁺ . (3) MT1 подавляет сигнальный путь PI3K/Akt, подавляя фосфорилирование Akt.(4) MT1 отрицательно модулирует путь Wnt/β-catenin, ограничивая ядерную транслокацию β-catenin.

Между тем, МТ1 также вносит вклад в клетки Th27 посредством регуляции передачи сигналов STAT3. Наше предыдущее исследование показало, что обработка MT1 отменяет фосфорилирование STAT3 в CD4 ⁺ Т-клетках в условиях Th27-перекоса. Соответственно, факторы транскрипции и гены, связанные с Th27, орфанный рецептор-γt, связанный с ретиноевой кислотой (RORγt), и IL-17 также были заметно снижены в клетках Th27 при стимуляции MT1.Кроме того, введение мышам аденовируса, экспрессирующего MT1, снижало фосфорилирование STAT3 и экспрессию RORγt в синовиальных тканях, что ослабляло симптомы ревматоидного артрита (50). В совокупности эти результаты показывают, что MT1 модулирует дифференцировку и функцию клеток Th27, что связано с подавлением сигнального пути STAT3 (рис. 2).

MT1 двойственно регулирует сигнальный путь NF-kB

Ядерный фактор-каппа B (NF-kB) представляет собой транскрипционный фактор, обычно состоящий из двух белковых субъединиц, p50 и p65, и обычно находится в цитоплазме, связанный с ингибирующим IkB. субъединица.NF-κB регулирует огромное количество генов, участвующих в иммунных и воспалительных реакциях. MT1 может выполнять двойную функцию для участия в активации NF-κB (рис. 2). Потеря MT в фибробластных клеточных линиях уменьшала субъединицу р65 ядерного NF-kB, но не снижала транскрипционную активность NF-kB, что согласуется с повышенной чувствительностью клеток к апоптозу. Восстановление экспрессии MT1 в клетках с нокаутом MT восстанавливало уровни субъединиц p65 NF-kB, повышало активность NF-kB и повышало устойчивость к апоптозу, что свидетельствует о том, что MT1 является важным положительным регулятором активности NF-kB (56).Подобные исследования подтверждают, что сверхэкспрессия MT в клеточных линиях, полученных из карциномы молочной железы человека, способствует связыванию NF-kB с ДНК и индуцирует опосредованную NF-kB экспрессию генов (57). MT1 также может усиливать миграцию и инвазию клеток глиомы человека, индуцируя активацию матриксной металлопептидазы 9 (MMP-9) посредством повышения активности NF-kB p50 (58). Однако другие группы сообщили о противоречивых эффектах МТ1 на активность NF-kB. Трансфекция гена MT1 мыши в клетки MT-KO может подавлять индуцированную фактором некроза опухоли-α (TNF-α) экспрессию NF-kB-зависимого гена путем блокирования деградации IkBα (59).Кроме того, стабильная экспрессия нового функционального члена MT1, MT1m, блокирует TNF-α-индуцированную деградацию IkBα и трансактивацию NF-κB при гепатоцеллюлярной карциноме человека. Таким образом, подавление MT1 может способствовать онкогенезу за счет увеличения активности клеточного NF-κB (60).

Поскольку экспрессия MTs была связана с высвобождением цинка для поддержания физиологической активности в различных системах культивирования клеток, MT1 может играть ключевую роль в передаче сигналов NF-κB через секвестрацию цинка.Цинк и ионофоры цинка продемонстрировали очевидное ингибирующее действие на активность связывания ДНК NF-κB дозозависимым образом в клетках HeLa (61). Этот эффект также наблюдался в моноцитах, макрофагах, эндотелиальных клетках и легочном эпителии (62, 63). В соответствии с этими выводами потеря импортера цинка Slc39A8 (Zip8) приводила к увеличению фосфорилирования двух субстратов IKKβ P65 и IkBα (62). Напротив, потеря экспортера цинка Slc30a5 (Znt5) в тучных клетках приводила к повышению уровня лабильного цинка и ингибировала передачу сигналов NF-kB (64).Эти результаты свидетельствуют о том, что внутриклеточный цинк является мощным негативным регулятором активности NF-kB посредством ингибирования активности киназы IKK. Интересно, что сверхэкспрессия MT-IIA или индуцированная металлом/гормоном экспрессия MT противодействует ингибирующим эффектам цинка на активность связывания NF-kB (61), указывая на то, что MT необходим для опосредованной цинком модуляции сигнального пути NF-kB. Хотя независимая роль MT1 в контроле оси цинк/NF-kB не совсем ясна, блокада Zip8-опосредованного транспорта цинка значительно ограничивает экспрессию MT1, одновременно усиливая передачу сигналов NF-kB (61).Таким образом, эти данные указывают на то, что MT1-Zn является одним из потенциальных внутриклеточных модуляторов активации NF-kB.

MT1 подавляет передачу сигналов Wnt/β-Catenin и PI3K/Akt

У мышей наблюдается быстрая активация MT1/2 в ответ на индуцированный перемежающейся гипоксией (IH) стресс эндоплазматического ретикулума (ER). Дефицит гена MT1/2 усугубляет индуцированный IH стресс ER и связанную с ним гибель клеток, но полностью предотвращается сверхэкспрессией MT1/2. Защитные эффекты MT1/2 против IH-индуцированного стресса ER и апоптоза были опосредованы усилением фосфорилирования Akt, тогда как блокирование передачи сигналов Akt эффективно устраняло защитную роль MT1/2 при стрессе ER и апоптозе (65).Кроме того, путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/протеинкиназы B (Akt) также важен для подавляющей опухоль роли MT1G при раке щитовидной железы. Активация Akt, подавленная MT1G, способствует активизации Mdm2 и подавлению межклеточной адгезии, опосредованной E-кадгерином, оба из которых способствуют канцерогенезу щитовидной железы (66). Эти результаты показывают, что активация сигнального пути Akt не только полезна для MT1, чтобы противостоять стрессу ER, но также полезна для MT1, чтобы сдерживать канцерогенез щитовидной железы (рис. 2).

Недавний набор данных Атласа генома рака (TCGA) и анализ обогащения набора генов (GSEA) показали, что гены, связанные с путем Wnt/β-катенина, были значительно обогащены у пациентов с гепатоцеллюлярным раком (ГЦК) с низкой экспрессией MT1H, что предполагает возможную связь между путем Wnt/β-катенина и MT1H. Следует отметить, что эктопическая сверхэкспрессия MT1H в клетках HepG2 и Hep3B может подавлять гены-мишени Wnt/β-катенина через , ограничивая ядерную транслокацию β-катенина. Ингибирование пути выделения Wnt/β-катенина с помощью MT1H играет критическую антипролиферативную и антиинвазивную роль при ГЦК, что в конечном итоге ослабляет онкогенность (67).В совокупности эти данные указывают на то, что передача сигналов Wnt/β-катенин является мощной мишенью ниже по течению от MT1H при ГЦР (рис. 2).

MT1 при воспалительных заболеваниях

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА), одно из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, характеризуется хроническим воспалением суставов и окружающих тканей (68). Хотя причина РА до сих пор неясна, считается, что она связана с нарушением иммунного гомеостаза. Было показано, что в качестве белка реакции на стресс для связывания токсикантов МТ оказывает функциональное воздействие на иммунные клетки, что указывает на то, что МТ1 может играть роль в регуляции аутоиммунных заболеваний, таких как РА (рис. 3А).Наша группа и другие исследования обнаружили, что экспрессия MT1 значительно повышается при ревматоидном артрите и тесно связана с РА (69, 70). Кроме того, синовиальное воспаление и патологические симптомы у ревматических мышей резко подавлялись при местном введении МТ1 (50, 69, 70). Дальнейшее исследование показало, что МТ1 ингибирует патогенез РА, сдвигая дифференцировку CD4 ⁺ Т-клеток в сторону Treg-клеток и снижая частоту Th27-клеток (50).MT1 модулирует баланс иммунного гомеостаза клеток Th27/Treg в патогенезе РА, что, скорее всего, зависит от активации сигнального пути STAT3 (50). Кроме того, MT1 может также играть критическую роль в регуляции иммунитета Th2 при аутоиммунном артрите (70, 71). Согласно этим выводам, МТ1 может оказаться потенциальной терапевтической мишенью при аутоиммунных заболеваниях.

Рисунок 3 МТ1 участвует в патологии воспалительных заболеваний. (A) MT1 ингибирует патогенез ревматоидного артрита (РА) путем изменения баланса иммунного гомеостаза клеток Th27/Treg. (B) MT1 играет противовоспалительную роль, ингибируя экспрессию IL-1β, TNF-α и IL-6 в РВМС и синовиальных клетках пациентов с эрозивно-воспалительным остеоартритом (EIOA) с неясным молекулярным механизмом. (C) При рассеянном склерозе (РС) МТ1 подавляет инвазию макрофагов и лимфоцитов в ЦНС, подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов и увеличивает антиоксидантные и антиапоптотические возможности хозяина. (D) MT1 может способствовать возникновению рассеянного склероза путем ингибирования экспрессии IL-10 в клетках Tr1, индуцированных IL-27. (E) МТ1 играет нейропротекторную роль при болезни Паркинсона (БП) за счет усиления экспрессии тирозингидроксилазы, митохондриальной активности и снижения продукции АФК. (F) MT1 сдерживает воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) путем подавления продукции провоспалительных цитокинов. (G) MT1 играет защитную роль против развития атопического дерматита (AD), который может зависеть от опосредованного SOD и NDUFAF1 антиоксидантного механизма и сопровождается активацией цитокинов, связанных с Th3. (H) MT1 влияет на окислительный взрыв в макрофагах и поверхностных сульфгидрилах и оксидантах лимфоцитов при заражении Listeria monocytogenes (LM), но точный механизм MT1, модулирующего защиту хозяина от инфекции LM, не ясен. (I) MT1 может негативно регулировать возникновение инфекции Mycobacterium tuberculosis (TB), предотвращая отравление цинком макрофагов. (J) MT1 может предотвратить Helicobacter pylori ( H.pylori )-индуцированные патологические поражения путем ингибирования опосредованной NF-κB экспрессии MIP-1α и MCP-1. (K) MT1 сдерживает инфекции Salmonella , подавляя уровни свободного цинка и способствуя выработке АФК и РНС. (L) MT1 контролирует инфекцию Histoplasma capsulatum ( H. capsulatum ) таким образом, что снижается лабильность Zn ²⁺ и повышается АФК в макрофагах, индуцированных GM-CSF. (M) МТ1 участвует в патогенезе инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), что может быть связано с тем, что МТ повышает уровни цинка и ИЛ-6, что приводит к усилению апоптоза белка ВГС и чувствительности к IFN за счет блокирования активации NF-κB.

Остеоартрит

Остеоартрит (ОА) — преобладающее дегенеративное заболевание, характеризующееся синовиальным воспалением и разрушением хряща (72–76). Основываясь на клинических симптомах и степени воспалительной реакции, ОА был разделен на два типа: первично-генерализованный остеоартрит (ПГОА) и эрозивный воспалительный остеоартрит (ЭИОА) (77). Недавно было подтверждено, что MT1 тесно связан с развитием и патогенезом ОА. Повышенные уровни экспрессии MT1 наблюдались у пациентов с EIOA по сравнению с таковыми у пациентов с PGOA и HCs и положительно коррелировали с оценкой по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), С-реактивным белком (CRP) и скоростью оседания эритроцитов (СОЭ). Кроме того, были обнаружены положительные корреляции между MT1 и IL-1β, TNF-α или IL-6 в синовиальных клетках, что указывает на то, что MT1 может участвовать в воспалительной регуляции ОА. In vitro MT1 продемонстрировал заметную противовоспалительную роль, ингибируя экспрессию IL-1β, TNF-α и IL-6 в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) и синовиальных клетках пациентов с EIOA (78) (рис. 3B). ). Несмотря на то, что молекулярный механизм действия МТ1 как супрессора ОА неясен, эти данные свидетельствуют о том, что МТ1 потенциально может стать новой терапевтической мишенью для лечения ОА в будущем.

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) — воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с многофакторным патогенезом. Считается, что МТ играет важную роль в патогенезе и прогрессировании РС. Клинические данные показали, что уровни экспрессии MT1 и MT2 были значительно повышены при поражениях головного мозга у пациентов с РС, и эти две изоформы MT, по-видимому, в основном присутствуют в макрофагах/микроглии и реактивных астроцитах (79). Интересно, что в неактивных поражениях РС экспрессия МТ была несколько выше, чем в активных поражениях РС, что указывает на то, что МТ может быть вовлечен в ремиссию заболевания РС (79).Воспалительные цитокины, такие как IL-6 и TFN-α, и окислительный стресс, обнаруженный в очагах рассеянного склероза, скорее всего, были ответственны за индукцию MT (80–82). Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями экспрессии MT1 и MT2 во время экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), соответствующей доклинической модели РС на животных (21, 83–90). Следовательно, профиль экспрессии MT1 и MT2 может быть полезным предиктором клинических признаков рассеянного склероза.

Накапливающиеся исследования подчеркивают благотворное влияние МТ1 и МТ2 на ЭАЭ с использованием мышей с генетическим нокаутом МТ1/2, предотвращая демиелинизацию, повышая нейропротекторные возможности и сдерживая воспалительные реакции (83, 88, 91–93) (рис. 3C).При EAE у мышей с дефицитом MT1/2 наблюдалась повышенная инфильтрация макрофагами и Т-клетками в центральной нервной системе (ЦНС) и повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α (83, 91, 92). . Эти провоспалительные цитокины могут дополнительно активировать макрофаги и лимфоциты, усиливая воспаление в ЦНС (94). Потеря MT1 и MT2 также увеличивает окислительный стресс, который является жизненно важным медиатором апоптотической гибели клеток и повреждения миелина при ЭАЭ (86, 93, 95). Подтверждая эти результаты, лечение белком МТ может улучшить патологическое прогрессирование ЭАЭ (86, 96, 97).Гиперэкспрессия MT1 значительно уменьшает потерю ткани и сосудистый отек, улучшая очаговую церебральную ишемию и реперфузию (98). У мышей, получавших МТ2, наблюдалось снижение клинических симптомов, смертности и воспаления ЦНС во время ЭАЭ (96). Экзогенные MT1 и MT2 также проявляют антиоксидантные и антиапоптотические эффекты, которые полезны для предотвращения демиелинизации и уменьшения повреждения аксонов при EAE/MS (86, 97). Хотя MT1 и MT2 считаются физиологически эквивалентными, недавнее исследование показывает их различные биологические эффекты в модели EAE.В модели EAE на мышах MT2 в основном улучшал клиническую симптоматику и способствовал ремиссии заболевания, тогда как MT1 мало влиял на эти исходы. Удивительно, но MT1 играл общую ингибирующую роль в регуляции профиля цитокинов в сыворотке, тогда как MT2, по-видимому, способствует индукции Th3-ответов селезенки (84). Учитывая, что способность MT1 и MT2 связывать металл (например, Zn и Cu) не была полностью эквивалентной (99), необходимы дополнительные исследования связывающей способности Zn/Cu с MT1 и MT2, а также степени высвобождения Zn/Cu. может потребоваться, чтобы соответствовать их различным биологическим характеристикам в EAE.

Регуляторные Т-клетки типа 1 (клетки Tr1) были идентифицированы как новые регуляторные Т-клетки (Treg), которые контролируют воспаление при ЭАЭ, продуцируя ИЛ-10 (100). IL-27 может усиливать иммуносупрессивную роль клеток Tr1 в развитии EAE путем активации сигнального пути STAT1/3. Недавнее исследование показывает, что MT1/2 может негативно регулировать продукцию IL-10 в клетках Tr1 человека и мыши и подавлять клетки Tr1, индуцированные IL-27. Более того, индукция IL-10 в развивающихся клетках Tr1 совпадала с отсроченной экспрессией MT1/2 (48). Адаптивный перенос клеток Tr1 с дефицитом MT1/2 может подавлять развитие EAE, индуцируя продукцию IL-10 и пролиферацию Т-клеток (48), что противоречит предыдущим сообщениям о том, что MTs играют противовоспалительную роль в модели EAE (86, 96, 97). (Рисунок 3D). Эти результаты указывают на то, что МТ могут иметь разные иммунологические функции, когда реагируют на разные клетки и ткани. Также важно оценить точные эффекты МТ1 и МТ2 по отдельности в конкретных ситуациях, чтобы определить их двойные функциональные особенности при РС.Создание мышей с одним нокаутом MT1 и MT2 может обеспечить практический подход к решению этой проблемы.

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — одно из наиболее распространенных воспалительных нейродегенеративных заболеваний. Это происходит в результате прогрессирующей дегенерации дофаминовых нейронов, иннервирующих полосатое тело (101). МТ представляют собой металлосвязывающие белки в ЦНС, которые высвобождаются астроцитами и связаны с нейропротекцией. Существует значительное увеличение экспрессии изоформ MT1, MT1E, MT1F, MT1G, MT1H, MT1M и MT1X как в черной PD, так и в лобной коре (102).Астроциты играют нейропротекторную роль, повышая экспрессию MT1 (102), что указывает на важность MT1 в развитии БП. Защитный эффект MT1 при БП был недавно выявлен в ходе эксперимента по искусственной трансдукции, в котором MT1A человека трансдуцировался в митохондрии с помощью проникающего в клетку искусственного митохондриально-направленного пептида (CAMP) (103). Обработка модели клеточной культуры БП с помощью CAMP-hMT1A восстанавливала экспрессию тирозингидроксилазы и митохондриальную активность и снижала продукцию АФК.Кроме того, инъекция CAMP-hMT1A в мозг модели мышей с PD устраняла двигательные нарушения и дегенерацию дофаминергических нейронов (103). Следовательно, доставка MT1 в митохондрии может быть терапевтической против болезни Паркинсона, облегчая повреждение митохондрий (рис. 3E).

Воспалительные заболевания кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как язвенный колит и болезнь Крона, известны как рефрактерные и рецидивирующие заболевания желудочно-кишечного тракта. Хотя характеристики ВЗК указывают на множество возможных причин, включая генетические, инфекционные и иммунологические факторы, точный патогенез ВЗК остается неизвестным (104–106).Экспрессия MT1/2 была значительно выше в ткани воспаленного колита у мышей с индуцированным DSS колитом. У мышей с DSS-индуцированным колитом дефицит MT1/2 приводит к обострению заболевания. Он способствует развитию чрезмерного воспаления кишечника за счет усиления воспалительных цитокинов, включая TNF-α, IFN-γ и IL-17 (107). Секреция МТ1, скорее всего, происходит из F4/80-позитивных макрофагов в слизистой оболочке кишечника, что обеспечивает его свойства против воспаления кишечника. Хотя передача сигналов MT1 не влияла на количество F4/80-позитивных клеток, провоспалительная функция этих клеток была эффективно ограничена после стимуляции LPS (107).Эти данные показывают, что MT1/2 играет защитную роль против воспаления кишечника (рис. 3F). Макрофаги, экспрессирующие MT1, могут быть терапевтическими кандидатами при ВЗК.

Атопический дерматит

Атопический дерматит (АД) представляет собой хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, характеризующееся экзематозными поражениями кожи, которые обычно появляются в местах предрасположенности (108). Предыдущие исследования показали, что уровни экспрессии MT1 были повышены в пораженной коже, похожей на AD, в очень ранний момент времени, предполагая, что продукция MT1 была быстрым иммунным ответом на воспаление и может играть существенную роль в AD (109, 110).В ответ на местный контакт со стимуляцией динитрофторбензолом (DNFB) в ядре была идентифицирована повышенная экспрессия MT1, где MT1 мог защищать DNFB-индуцированную мышиную AD-подобную модель (109). Поскольку локализация MT1 в ядре улучшает защиту от окислительного стресса и повреждения генома (111), функция MT1 в ядре может быть необходима для защиты развития AD. Используя мышей с нокаутом MT1/2, исследователи дополнительно оценили возможную роль MT1 в развитии AD, индуцированного DNFB. Они обнаружили, что у мышей с дефицитом MT1/2 БА был более тяжелым по сравнению с мышами дикого типа (109). Более того, при дефиците MT1/2 было больше CD4 ⁺ Т-клеток и уменьшалось типичное воспаление с преобладанием Th3. MT1/2-дефицитные AD-подобные мыши также показали повышенную экспрессию супероксиддисмутазы (SOD) и NADH-дегидрогеназы [убихинон] 1 альфа-субкомплекс фактора сборки 1 (NDUFAF1) (109). Поскольку и SOD, и NDUFAF1 необходимы клеткам для защиты от активных форм кислорода (АФК) (112, 113), защитная роль MT1/2 при БА, по-видимому, зависит от антиоксидантного механизма, опосредованного SOD и NDUFAF1 (109).Несмотря на то, что потенциальные механизмы MT1 при БА еще не ясны, эти данные указывают на то, что MT1/2 играет защитную роль против развития БА (рис. 3G).

Инфекционные заболевания

Многочисленные исследования показали, что МТ, особенно МТ1 и МТ2, связаны с различными инфекционными заболеваниями. Здесь мы систематически рассмотрели ассоциации и биологические функции МТ при бактериальных, грибковых и вирусных инфекциях.

Listeria monocytogenes (LM) представляет собой грамположительную бактерию, патогенную для всех млекопитающих, включая мышей и человека.Раннее уничтожение бактерий требует рекрутирования нейтрофилов, макрофагов и NK-клеток в очаги инфекции и выработки цитокинов и бактерицидных оксидантов (114). Координация как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа необходима для эффективного выведения хозяина (84). Было показано, что МТ влияют на иммунную активность (115). Дозы MT1 резко влияют на защиту хозяина от инфекции LM (рис. 3H). По сравнению со штаммом C57BL/6J дикого типа (B6-WT), конгенный партнер, несущий большее количество генов MT1 (B6-MTTGN), и конгенный штамм, в котором нарушены как MT1, так и MT2 (B6-MTKO), оба показали более низкую бактериальную нагрузку через 3 дня после инокуляции.Эта разница была заметна в первые 48 часов инфекции, после чего клиренс лейомиомы происходил с сопоставимой скоростью во всех трех штаммах (116). Лимфоциты мышей B6-MTKO демонстрировали повышенную гибель клеток и повышенный уровень поверхностных сульфгидрилов по сравнению с мышами B6-WT и B6-MTTGN. Лимфоциты мышей B6-MTTGN имели повышенный уровень внутриклеточных оксидантов по сравнению с мышами B6-WT и B6-MTKO. Окислительный взрыв макрофагов от инфицированных мышей B6-MTTGN и B6-MTKO был усилен (116), что указывает на один механизм, с помощью которого эти штаммы могут уменьшить нагрузку LM.